麻省理工学院与哈佛大学新研究：脂肪吃太多，埋下肝癌的“定时炸弹”！脂肪如何改变肝细胞状态？

高脂饮食不仅让人发胖，还悄然改变了肝细胞的状态，让肝癌更容易找上门来。

近日，麻省理工学院与哈佛大学的研究团队在《细胞》期刊发表了一项突破性研究。他们发现：长期高脂饮食会迫使成熟的肝细胞逆向转化为类似干细胞的不成熟状态。这种适应性变化虽然帮助细胞在恶劣代谢环境中存活，但也提高了细胞对致癌突变的敏感性。这为理解脂肪性肝病如何一步步演变为肝癌提供了全新的视角。

研究团队通过高脂饮食喂养小鼠，并利用单细胞RNA测序技术动态追踪了肝脏从炎症、纤维化到最终癌变的全过程。他们观察到，在疾病早期阶段，肝细胞便启动了一系列生存优先的基因程序，包括增强抗凋亡和促增殖的基因表达，同时开始抑制那些负责代谢和分泌功能的关键基因。研究人员将这一过程概括为一种“生存权衡”：细胞以牺牲组织的专有功能为代价，换取个体在恶劣环境中的短期存活。

进一步的分析揭示，这种“返祖”现象让细胞陷入了高危境地。处于不成熟状态的肝细胞已经提前激活了部分在癌细胞中常见的基因通路，并且摆脱了成熟细胞对增殖能力的约束。研究作者指出，这类细胞如同获得了癌变的“先发优势”，一旦叠加癌症驱动突变，肿瘤进程将急剧加速。

在机制层面，研究团队鉴定出多个调控这一逆向转化过程的核心转录因子，为干预该病理过程提供了潜在靶点。其中部分靶点已开始向转化应用迈进。例如，靶向甲状腺激素受体的药物已获批用于治疗MASH，而以HMGCS2酶为靶点的激活剂也正在脂肪性肝病相关的临床试验中接受评估。

图片来源：123RF

为验证这一机制在人类疾病中的普遍性，研究人员进一步分析了不同阶段肝病患者的组织样本。结果发现，人类肝组织呈现出与小鼠模型高度一致的变化趋势。这一基因表达特征还具有预后意义——在肝癌患者中，促生存基因高表达且肝功能基因低表达者，往往预后更差、生存期更短。

接下来，研究团队计划点探索这种有害细胞状态是否具有可逆性，包括通过饮食干预或使用GLP-1受体激动剂等减重药物，促使肝细胞重新回归成熟功能状态。同时，他们也计划进一步验证研究中所发现的转录因子作为药物靶点的可行性，力求在癌变发生之前阻断这一危险进程。

参考资料：

[1] Tzouanas, Constantine N et al. “Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis.” Cell, S0092-8674(25)01366-2. 22 Dec. 2025, doi:10.1016/j.cell.2025.11.031

[2] MIT study: High-fat diets make liver cells more likely to become cancerous. Retrieved December 24, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1110658

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