Mol Psychiatry：为什么童年缺爱会影响一辈子的社交和成瘾？科学家揭示催产素系统介导早期伤害机制

早期不良经历（如童年忽视或不稳定照料）会扰乱大脑中的催产素系统：这一系统对社交、情绪调节和奖赏反应至关重要。研究发现，这种紊乱不仅导致社交障碍，还增加日后药物成瘾风险；而在关键期补充催产素，可有效预防这些长期负面影响。

基于此，2025年12月28日，罗马大学Rossella Ventura在Molecular Psychiatry杂志发表了“The oxytocin system mediates behavioral and neurobiological alterations associated with early adversity”，揭示了催产素系统介导了早期逆境所引发的行为与神经生物学改变。

早期生活逆境（ELA）可显著干扰大脑发育并影响成年行为，增加个体罹患精神疾病的风险。研究表明，ELA与催产素（OXT）系统的功能失调密切相关，OXT是一种关键神经肽，不仅调控社会行为还参与对奖赏性刺激（如成瘾药物）的处理。近期研究发现，外周OXT可通过晚期糖基化终末产物受体（RAGE）等机制转运入脑，而RAGE介导的OXT转运在社会联结等行为中发挥关键作用。然而，ELA如何通过改变OXT系统进而提升精神病理易感性尚不明确。本研究采用重复交叉抚养（RCF）模型，发现其不仅损害C57BL/6J雌鼠的社会识别能力，还扰乱OXT系统：表现为脑与血浆OXT水平失衡、RAGE及OxtR表达异常。在RCF期间补充OXT可逆转这些神经生物学改变并预防短期和长期行为缺陷，揭示OXT系统在早期逆境致成瘾易感性与社交障碍中的核心作用，为干预相关精神疾病提供新靶点。

图一 RCF会降低中枢和外周的OXT水平

RCF在幼鼠期即导致OXT系统的双向失调：脑内OXT水平显著降低，而血浆OXT水平却异常升高且这种改变并非由母体照料差异所致。尽管幼鼠脑中OXT受体（OxtR）mRNA表达未变，但进入成年期（PND90）后，高血浆OXT状态持续存在，而脑内OXT选择性地在伏隔核（NAc）。

微透析实验进一步显示，可卡因能诱导对照组小鼠NAc中OXT释放，但在RCF小鼠中该反应消失，提示OXT系统功能受损。值得注意的是，室旁核（PVN）中OXT阳性神经元数量未受影响，说明OXT合成可能未受损，问题更可能出在释放、转运或局部调控环节。

综上，RCF引发中枢与外周OXT水平的分离性改变，并在成年期特异性损害NAc的OXT动态响应能力，这可能是其增加药物敏感性和社交缺陷的潜在机制。

图二 早期逆境特异性上调伏隔核催产素受体

鉴于在成年RCF小鼠伏隔核中观察到催产素水平降低以及可卡因诱导的催产素释放受损，作者进一步探究RCF是否改变了该脑区的催产素受体表达。伏隔核位于社交与奖赏神经网络的交汇处，整合多种信号以调控社会联结和奖赏相关行为；既往研究已表明伏隔核中催产素受体表达的改变与社交能力及对药物线索反应的变化密切相关。

对伏隔核组织样本进行qRT-PCR分析显示，RCF小鼠的催产素受体表达显著升高，而在其他脑区则未见明显差异。考虑到催产素受体与加压素V1a受体在结构和功能上的相似性，以及催产素对V1a受体可能存在交叉反应，作者还检测了伏隔核中V1a受体的表达。结果显示，RCF组与对照组之间V1a受体表达无显著差异。

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为更深入表征催产素受体表达的上调，作者采用RNAscope多重荧光原位杂交技术。结果首先证实，伏隔核中的催产素受体主要表达于GABA能神经元。进一步分析显示，RCF小鼠的催产素受体表达显著高于对照组，验证了qRT-PCR的结果。这种催产素受体上调同时存在于伏隔核的两种中型多棘神经元亚型中：D1阳性神经元和D2阳性神经元。

值得注意的是，这种受体上调具有明显的区域特异性：仅局限于伏隔核内侧壳部，在D1阳性神经元和D2阳性神经元中均如此。

这些结果表明，早期逆境选择性地增强了伏隔核内侧壳部中型多棘神经元中催产素受体的表达，揭示了催产素能系统在应对早期不良经历时所发生的区域和细胞类型特异性适应性改变。

图三 早期催产素治疗可挽救RCF所致幼鼠行为缺陷及催产素系统异常

为验证OXT系统的改变是否直接导致行为异常，研究人员在RCF干预期间对幼鼠进行了皮下OXT注射。结果显示，早期OXT治疗不影响母鼠照料行为。

在出生后第8天（PND8），通过分离诱导的超声发声（USVs）评估依恋行为：接受生理盐水的RCF幼鼠（RCF-Sal）在干净垫料与 home-cage 垫料环境中发声无差异，表明依恋行为受损；而接受OXT治疗的RCF幼鼠（RCF-Oxt）在干净垫料中发出显著更多的叫声，行为模式恢复至对照组水平。

进一步检测出生后第5天（PND5）的OXT水平发现，早期OXT治疗显著提升了脑内和血浆中的OXT含量。

综上，在RCF期间给予外源性OXT可同时恢复幼鼠的催产素水平和正常的分离应激反应，有效逆转早期逆境所致的神经生物学与行为缺陷。

图四 RCF期间早期给予OXT可逆转成年期对可卡因的易感性及社交行为缺陷

鉴于早期外源性OXT治疗能有效逆转RCF幼鼠的神经生物学和行为异常，研究进一步评估其对成年期行为的长期保护作用。

在出生后第90天，接受过RCF期间OXT干预的雌鼠在条件性位置偏爱实验中不再对阈下剂量可卡因（2.5 mg/kg）产生偏好，而未治疗的RCF对照组则表现出典型的药物敏感性增强；在三箱社交测试中，OXT治疗组也完全恢复了社交识别能力，能像正常小鼠一样更倾向于探索新同伴，而未治疗的RCF小鼠则无法区分熟悉与陌生个体。值得注意的是，两组在焦虑样行为上无差异，表明OXT的保护作用具有特异性。

这些结果表明，在早期逆境关键窗口期补充OXT可持久阻断其对奖赏系统和社交认知的不良编程效应，有效预防成年期药物易感性及社交功能障碍。

总结

该研究揭示了催产素系统在介导早期逆境所致社交障碍和药物易感性中的关键作用，表明其不仅是早期创伤影响脑功能的重要通路，也为通过靶向催产素系统进行早期干预、预防精神疾病提供了科学依据。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03437-8

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