阿尔茨海默晚期可逆转？新研究在小鼠模型中实现认知恢复

长期以来，阿尔茨海默病（Alzheimer s Disease, AD）在神经退行性疾病研究中被视为一种不可逆的进程：一旦神经元大量丢失，认知功能便持续衰退，现有疗法仅能有限延缓症状，无法阻止或逆转疾病进展。

最近，一项由凯斯西储大学（Case Western Reserve University）医学院及其附属机构主导的突破性研究，有望为局面带来改变。

这项发表于 Cell Reports Medicine 的研究成果显示，通过一种名为 P7C3-A20 的神经保护性化合物，研究人员成功在两类不同的晚期阿尔茨海默病小鼠模型中，不仅阻止了病情的恶化，更实现了认知功能的逆转与恢复。

（来源：Cell Reports）

研究团队发现，P7C3-A20 的作用机制与增强“大脑恢复力”（brain resilience）密切相关——其核心在于修复神经元内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的稳态。

在此之前，AD 药物研发主要聚焦两条路径：清除淀粉样蛋白（Aβ）沉积或抑制 Tau 蛋白缠结上。尽管近年来已有如 Lecanemab（仑卡奈单抗）等药物获批，但其临床获益有限，且主要针对早期患者。

该团队选择了一条不同的路径：他们不从致病蛋入手，而是试图修复大脑自身的代谢引擎。

NAD+ 是细胞能量代谢和应激反应的关键辅酶，对于维持神经元的健康至关重要。研究团队提出的假设是，随着年龄增长和疾病侵袭，大脑内的 NAD+ 水平失衡，导致神经细胞失去了对抗损伤的能力，从而引发了一连串的病理反应。

为了验证这一假设，研究人员决定对两种致病蛋白模型进行试验。

首先，他们对 5xFAD 转基因小鼠进行了详尽的观察。这是一种能够快速产生大量淀粉样蛋白并出现严重认知障碍的模型。

数据显示，这些小鼠在 2 个月大时尚未表现出症状，脑内的 NAD+ 水平也属正常；但到了 6 个月大出现明显病症时，其脑内 NAD+/NADH 的比率下降了 30%；而到了 12 个月大的“晚期”阶段，这一关键代谢指标的跌幅更是达到了 45%。

这种代谢崩溃与人类 AD 患者尸检脑组织中观察到的现象高度一致，不仅如此，NAD+ 稳态的破坏程度与 Tau 蛋白病理、氧化应激以及突触丢失的严重程度呈现出强烈的正相关。

在此基础上，研究团队引入了一种名为 P7C3-A20 的化合物。它并非传统意义上的 NAD⁺ 补充剂，而是一种 NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）激活剂。市面上常见的 NAD⁺ 前体虽然能提升 NAD⁺ 水平，但可能引发副作用，还存在潜在的促肿瘤风险。

P7C3-A20 的优势在于它能精准恢复 NAD⁺ 的生理稳态——既有效提升其在神经元中的水平，又避免过度积累，从而在增强神经保护作用的同时维持安全性。

为测试该化合物对已形成认知障碍的逆转能力，研究人员刻意避开了预防性给药的常规做法，而是等到小鼠到达 6 个月月龄、疾病已进入晚期时才开始治疗。此时，这些阿尔茨海默病模型小鼠通常已出现明显的记忆缺陷，部分甚至伴有运动功能异常。

（来源： 论文）

然而，经过 P7C3-A20 的治疗后，奇迹似乎发生了。

在经典的莫里斯水迷宫（Morris Water Maze）测试中，接受治疗的晚期 AD 小鼠展现出了与健康野生型小鼠相当的空间学习和记忆能力，它们能够迅速找到隐藏的平台，而未治疗组则在迷宫中茫然无措。

此外，在物体识别测试和运动协调性测试中，治疗组小鼠的表现也完全恢复到了正常水平。

病理分析进一步支持了 P7C3-A20 的治疗效果。尽管该化合物并未改变与 Aβ 生成相关的基因表达，却显著降低了脑内淀粉样斑块的沉积。

（来源：论文）

更关键的是，它修复了受损的血脑屏障（BBB）。在阿尔茨海默病中，血脑屏障渗漏会允许外周免疫细胞和有害物质进入脑组织，加剧神经炎症。电镜观察显示，治疗组小鼠的星形胶质细胞足突重新包绕脑微血管，周细胞覆盖恢复，屏障结构趋于完整。

与此同时，原本过度激活、释放大量促炎因子的星形胶质细胞和小胶质细胞，在 NAD⁺ 稳态恢复后明显趋于平静。

此外，海马体中的神经发生——即新神经元的生成——也在治疗后被重新激活。在晚期 AD 小鼠中，这一过程通常几乎停滞，而 P7C3-A20 治疗显著增加了存活的新生神经元数量，表明大脑的自我修复能力得以部分恢复。

研究团队还在另一种名为 PS19 的小鼠模型上进行了测试。PS19 小鼠主要模拟 Tau 蛋白病理，这是 AD 的另一大特征，也是导致神经元死亡的直接原因。

实验结果同样令人振奋：在 11 个月大、接近预期寿命终点的 PS19 小鼠身上，P7C3-A20 同样逆转了认知缺陷，并降低了异常磷酸化的 Tau 蛋白水平。

这一结果打破了“淀粉样蛋白级联假说”与“Tau 蛋白假说”之间的壁垒，提示恢复细胞代谢稳态可能是一种能够跨越不同病理机制的广谱治疗策略。

这项研究还建立起了小鼠模型与人类患者之间的分子桥梁。

研究团队利用了来自“虽有阿尔茨海默病病理但无痴呆症状者”（Nondemented with Alzheimer s Neuropathology，简称 NDAN）的脑组织样本。这群特殊的人在大脑中积累了大量的淀粉样斑块和 Tau 蛋白缠结，但在生前却能保持正常的认知功能。

转录组学分析发现，NDAN 人群脑内的 NAD+ 合成酶和消耗酶的表达水平与健康人相似，维持着良好的平衡；而典型的 AD 患者脑中，这一平衡则被彻底打破。

这有力地佐证了“大脑恢复力”假说：决定一个人是否患痴呆的，可能不仅仅是脑子里有多少垃圾蛋白，更在于大脑细胞是否有足够的能量（NAD+）来应对这些压力。

（来源：论文）

为了进一步挖掘潜在的治疗靶点，研究人员进行了一项跨物种的蛋白质组学分析。他们对比了人类 AD 大脑和小鼠大脑的蛋白质变化，筛选出了 46 种在两个物种中变化趋势一致，且在小鼠接受 P7C3-A20 治疗后恢复正常的蛋白质。

这些蛋白质编织成了一张复杂的网络，涉及线粒体功能、突触结构、RNA 代谢以及免疫信号传导等多个关键生理过程。

特别是其中有 17 种蛋白质，在人类大脑的转录组层面也显示出了与蛋白质组一致的变化趋势，这种“双重验证”极大地提高了它们作为治疗靶点的可信度。

此外，研究还发现血浆中的 p-tau217 水平——目前临床上最敏感的 AD 血液生物标志物之一——在接受治疗的小鼠体内显著下降。这一发现具有极高的临床转化价值，意味着未来如果这种疗法进入人体试验，医生可以通过简单的血液检查来监测药物是否起效，而无需频繁进行昂贵的脑部扫描。

当然，尽管小鼠实验的数据令人鼓舞，但从实验室到临床的跨越依然充满不确定性。AD 是一种复杂的异质性疾病，人类患者的病因远比转基因小鼠复杂。大部分人类 AD 病例是散发性的，而非家族遗传性，且往往伴随着血管病变、代谢综合征等多种共病。

虽然 P7C3-A20 在两种截然不同的遗传模型（淀粉样蛋白驱动和 Tau 蛋白驱动）中都显示了疗效，暗示其作用机制具有通用性，但其在人体内的代谢动力学、长期安全性以及对老年人复杂生理环境的适应性，仍需在未来的临床试验中接受严苛的考验。

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535

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