胃里的小细菌会引发帕金森吗？范安德尔研究所团队揭示幽门螺杆菌通过炎症驱动神经退行性变的独立机制

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，与遗传和环境因素的共同作用有关。流行病学研究已将幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染与帕金森病风险联系起来，但这种关联背后的机制尚不清楚。

2025年12月22日，范安德尔研究所Michael X. Henderson在Journal of Neuroinflammation发表：Helicobacter pylori infection and α-synuclein pathology drive parallel neurodegenerative pathways in the substantia nigra，揭示了幽门螺杆菌感染与α-突触核蛋白病理在黑质中驱动平行的神经退行性通路。

本研究发现，慢性幽门螺杆菌感染可引发持续的肠道和全身免疫反应，导致轻度脑部炎症及多巴胺能神经元丢失，这一过程独立于α-突触核蛋白病理；根除感染可缓解上述神经退行性改变。在已存在α-突触核蛋白“种子”的小鼠模型中，感染并未进一步加重病理或神经元损失。结果表明，幽门螺杆菌可通过非α-突触核蛋白依赖的炎症机制增加帕金森病风险，为病原体影响神经退行性疾病的机制提供了新见解。

图一 幽门螺杆菌感染可导致持续性感染，但可通过三联疗法根除

为探究慢性幽门螺杆菌（H. pylori）感染对帕金森病相关表型的影响，作者在小鼠3月龄时分别给予致病性PMSS1菌株或对照处理并让其自然老化至9月龄；另设一组在感染1个月后接受三联疗法根除感染。

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结果：

PMSS1可在胃部长期定植，而治疗组细菌被有效清除。作者假设H. pylori可能诱导α-突触核蛋白聚集从而增加帕金森病风险。然而，在持续感染9个月的小鼠全脑（包括早期受累的迷走神经背核DMX）中，未检测到磷酸化α-突触核蛋白（pS129）聚集体，而阳性对照（注射α-突触核蛋白预形成纤维的小鼠）则明显存在聚集。这表明H. pylori感染并不直接引发α-突触核蛋白病理。进一步分析发现，感染小鼠胃部CD3⁺ T细胞显著浸润，提示存在持续的局部免疫反应。结合既往证据，作者认为H. pylori可能通过慢性炎症，而非α-突触核蛋白聚集介导神经退行性变，从而增加帕金森病风险。

图二 幽门螺杆菌感染引发局部炎症并导致全身性干扰素-γ水平升高

帕金森病患者脑脊液和血浆中多种促炎细胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6）水平升高，而这些因子在幽门螺杆菌感染者体内也常升高。为探究感染是否诱发类似帕金森病的炎症反应，作者通过多重检测分析了胃组织、血浆和脊髓中包括IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12p70和KC/GRO等因子的水平。

结果：

幽门螺杆菌感染小鼠胃部多种细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、KC/GRO）显著升高，三联疗法可逆转该效应；血浆中仅IFN-γ和KC/GRO升高（部分批次存在差异），其余因子多接近或低于检测限；脊髓中无论蛋白还是mRNA水平（包括IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-17a、TNF-α）均无显著变化。综上，幽门螺杆菌感染引发胃部长期T细胞浸润和局部促炎反应，其中IFN-γ可进入循环系统，其血浆升高程度与帕金森病患者相似，提示感染可能通过外周炎症间接影响神经退行风险。

图三 幽门螺杆菌感染可导致黑质中星形胶质细胞活化和轻度神经退行性变

先前研究表明，IFN-γ在MPTP或鱼藤酮模型中可促进多巴胺能神经元死亡且该过程依赖小胶质细胞。鉴于幽门螺杆菌感染小鼠血浆IFN-γ升高，作者进一步检测其黑质是否存在胶质激活和神经元丢失。

结果：

免疫染色显示，感染9个月后，小鼠黑质星形胶质细胞标志物GFAP阳性区域显著增加，但小胶质细胞（Iba1⁺）数量或形态无变化；值得注意的是，即使根除感染后，GFAP升高仍持续存在。TH染色显示，持续感染小鼠黑质多巴胺能神经元轻度减少，而接受三联疗法清除细菌的小鼠则未见神经元丢失。为排除TH表达下调而非真正神经元死亡的可能，作者进一步用神经元标志物HuC/HuD染色，结果一致：仅持续感染组出现神经元数量下降，治疗组无此现象。由于该模型不伴α-突触核蛋白病理，提示神经元丢失为非α-突触核蛋白依赖性。考虑到IFN-γ可激活细胞毒性T细胞且帕金森病患者黑质常有T细胞浸润，作者检测了CD3⁺ T细胞。结果显示T细胞整体稀疏，在9个月感染组与对照组间无显著差异；但在治疗队列中，感染小鼠T细胞浸润明显高于对照且三联疗法可逆转该效应。

图四 幽门螺杆菌感染不促进α-突触核蛋白在PFF模型中的传播

为评估幽门螺杆菌感染是否加剧α-突触核蛋白病的传播，作者在1132个脑区对pS129 α-突触核蛋白病理进行了全脑定量分析。

结果：

无论是否感染幽门螺杆菌，注射PFFs的小鼠均在3个月时出现典型病理分布（如皮层、杏仁核、黑质等与纹状体相连区域），6个月时病理范围进一步扩展，但感染组与对照组之间无显著差异。表明幽门螺杆菌感染并不加速α-突触核蛋白病的进展。作者的研究结果进一步强调了肠-脑轴在帕金森病发病机制中的重要性，其中肠道微生物群和全身性炎症可能共同营造出有利于神经退行性变发生的环境。

该研究揭示幽门螺杆菌感染与α-突触核蛋白病理通过独立且平行的机制导致黑质多巴胺能神经元退行，前者依赖慢性外周炎症（如IFN-γ升高和星形胶质激活），后者依赖蛋白聚集。这一发现拓展了对帕金森病多因素致病机制的理解，提示针对感染或炎症的干预可能在不涉及α-突触核蛋白病理的患者亚群中具有治疗潜力。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03596-z

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