Adv Sci丨曾林涓团队和李坚团队揭示PLTP作为克服肝细胞癌免疫治疗抵抗的新型标志物

免疫疗法为晚期肝细胞癌（HCC）患者带来了显著疗效，但其作用仍然有限 ， 多数初期应答者最终会出现疾病进展【1】。肿瘤微环境（TME）在此过程中扮演着关键角色。近年研究表明，M2型巨噬细胞是导致免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的重要驱动因素，且M2巨噬细胞浸润水平高的患者更易对抗PD-1治疗无效【2】。因此，针对TME中M2巨噬细胞的干预策略已成为颇具前景的新方向。

磷脂转移蛋白（PLTP）是一种具有回旋镖状结构的脂质转运蛋白，其N端与C端的桶状结构相连，构成可转运脂质分子的疏水通道。除了脂质转运功能，PLTP也是一种重要的炎症调节因子，参与多种生理与病理过程，与心血管疾病、神经退行性疾病以及先天性和适应性免疫密切相关【3】。 最新研究表明 ，PLTP在肿瘤发生中发挥情境依赖性作用， 不仅 参与肺腺癌等恶性肿瘤中的脂质重塑与信号传导， 而且 在高危人群中，PLTP的高表达与肝细胞癌风险上升显著相关【4】。

近日，中山大学附属第五医院 曾林涓 团队在 Advanced Science 发表了题为 Fibrates Inhibit PLTP-induced M2 Macrophage Infiltration and Increase the Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma to ICIs 的文章 。 该研究阐明了 PLTP是HCC免疫抑制微环境的关键调控因子，通过形成PLTP-P65-AURKA复合物，激活NF- κB 信号并促进M2巨噬细胞极化 ，且非诺贝酸 可逆转免疫抑制并增强ICI的疗效 ， 为克服HCC免疫治疗耐药性 带来了新的策略依据 。

该团队 通过 整合 生物信息学 和体内外实验 系统 探讨了PLTP在驱动M2巨噬细胞极化中的作用。 首先 ，高M2巨噬细胞浸润 是HCC预后不良的 独立 危险因素 ，且HCC中PLTP过度表达促进M2巨噬细胞极化。 机制上，PLTP在与AURKA及P65形成复合物的过程中发挥关键作用。该相互作用增强了AURKA介导的P65 Ser536位点磷酸化，进而激活NF- κB 信号通路，最终推动M2巨噬细胞的极化 ， 且该机制不依赖于PLTP的磷脂转运活性 。

该研究报道了P65作为AURKA的直接磷酸化底物。 分子对接显示GMB-475特异性结合PLTP的功能结构域（25-245 AA），该结构域竞争性地抑制 PLTP-P65-AURKA相互作用并抑制P65磷酸化。 在动物实验中，抑制剂GMB-475可显著减少M2巨噬细胞浸润并抑制肿瘤生长。此外，非诺贝酸能够下调PLTP表达、降低P65磷酸化水平，并与ICI治疗发挥协同抗肿瘤效应。本研究提示，PLTP有望成为克服肝细胞癌免疫治疗耐药的一个潜在新靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.20251325

制版人：十一

参考文献

1. K.-Y. Shen, Y. Zhu, S.-Z. Xie, L.-X. Qin,J.Hematol. Oncol.2024, 17, 25.

2. D. G. DeNardo , B. Ruffell,Nat. Rev. Immunol.2019, 19, 369.

3. T. Gautier, V. Deckert, M. Nguyen, C. Desrumaux , D. Masson, L. Lagrost ,Pharmacol. Ther.2022, 236, 108105.

4. H. Ke, R. Yuan, H. Liu, M. Luo, H. Hu, E. Zhang, K.e Zhuang, Y. Yang, R. Yang,Front. Immunol.2023, 14, 1282469.

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