Cell Metab丨口服GPR40/GPR119双激动剂协同激活肠道内分泌细胞

撰文 | 格格

胃肠道作为一个关键的感觉器官，通过感知营养物质、机械刺激等多种信号，在调控摄食、血糖稳态和新陈代谢中扮演着核心角色。这一过程主要依赖于肠道上皮中的肠内分泌细胞（EECs）。餐后，EECs被激活并分泌多种激素（如GLP-1、PYY、GIP、CCK），这些激素通过血液循环和迷走神经等途径将信号传递至大脑及其他器官，从而协调生理反应【1】。基于这些激素的“肠促胰岛素疗法”已成为治疗糖尿病和肥胖的重大成功【2-3】。然而，代谢手术（如胃旁路术） 提供了另一种强效模式，其核心假说在于手术改变了营养物质流向，使远端肠道EECs被大量激活，导致多种激素出现超生理水平的协同分泌，这种强大的激素组合被认为是手术取得卓越疗效的关键。因此，当前研究的一个前沿方向是开发一种口服疗法，以模拟代谢手术所引发的这种多激素协同分泌模式。

近日，来自美国纽约Kallyope公司的Shirly Pinto研究团队在Cell Metabolism杂志发表题为Gut enteroendocrine cell activation using a combination of GPR119 and GPR40 agonists results in synergistic hormone secretion in mice and humans的研究论文。该研究旨在通过开发靶向GPR119和GPR40的口服联合激动剂，揭示其协同激活肠道内分泌细胞、模拟代谢手术效能的新机制，从而为肥胖和糖尿病提供一种非手术的创新疗法。

研究人员通过对小鼠肠道细胞进行单细胞测序，构建了肠内分泌细胞（EECs）的详细图谱。分析发现，编码GLP-1、PYY等多种饱腹激素的基因（如 Gcg, Pyy）与两种靶点受体GPR40（由 Ffar1基因编码）和GPR119的基因存在共表达现象，尤其是在回肠和结肠区域。这一关键发现促使他们提出核心科学假设：联合使用GPR119和GPR40激动剂，可能会在表达这两种受体的EECs上产生协同效应，从而引发更强的激素分泌。为了验证这一假设，研究团队使用了两种经过工程化改造、口服生物利用度极低的激动剂K-833（GPR119激动剂）和K-757（GPR40激动剂），在小鼠回肠类器官实验中发现，当两者联合使用时，产生了显著的协同效应，效果远超单独用药之和。

为了验证在类器官中观察到的协同效应是否能在活体动物中重现，研究团队在小鼠体内进行了测试。实验结果不仅证实了协同效应的存在，更揭示了其独特的时空动态特征：联合用药引发了GIP、GLP-1和PYY等多种肠道激素的爆发式协同分泌，且这种分泌呈现出与胃肠道解剖分布高度一致的精确时序性——分泌GIP的近端肠道细胞最先被激活，导致GIP水平在用药后1小时急剧升高；随后，广泛分布于小肠的GLP-1持续显著增加；而主要由远端肠道分泌的PYY则直到给药后17-24小时才达到峰值。这一时序完美模拟了药物随消化物在肠道内移动并依次激活不同区段细胞的过程。更有意义的发现是，在大鼠模型中测得门静脉内的活性GLP-1浓度高达体循环的6倍，这证实了肠道局部存在着远超全身循环的激素“热点”。这表明，联合用药的功效很可能主要通过高浓度的局部激素以旁分泌形式，直接作用于毗邻的、表达了相应受体的迷走神经末梢，从而向大脑传递强烈的饱腹信号。

在功能上，研究发现 口服GPR119与GPR40联合激动剂（K-833/K-757）能通过肠道激素依赖的方式有效改善血糖并减轻体重。更重要的是，在停用司美格鲁肽后，改用K-833/K-757联合治疗能有效防止体重反弹，维持减重效果，提示该方案具有作为体重维持疗法的潜力。所有代谢益处均归因于其对肠道内分泌细胞的局部激活，而非全身性作用。

最后，研究人员 评估 了 口服GPR119激动剂K-833和GPR40激动剂K-757联合用药的安全性、药代动力学和药效学。研究结果显示，该联合疗法在健康受试者中安全且耐受性良好，其主要不良反应为轻至中度的胃肠道反应（如恶心、呕吐），与现有肠促胰岛素类药物相似，且两药间无药代动力学相互作用。关键的药效学分析表明，联合用药在人体内成功诱发了协同效应，导致GLP-1、PYY和CCK等多种肠道激素出现剂量依赖性的持久分泌，其激素谱变化与临床前在小鼠和人类类器官模型中观察到的数据高度一致，验证了从临床前到临床的良好转化。

图1 口服GPR40/GPR119双激动剂协同激活肠道内分泌细胞

总之， 这项研究首次发现，口服GPR119与GPR40受体激动剂（K-833/K-757）可通过协同激活肠道内分泌细胞，在小鼠和人类中实现超越代谢手术的多种激素协同分泌，并有效改善血糖和体重。该研究开创了一种非手术、模拟代谢手术激素谱的靶向治疗新策略，为肥胖和糖尿病的治疗提供了潜在突破性疗法。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00485-1

制版人： 十一

参考文献

1. Murphy, K.G., Dhillo, W.S., and Bloom, S.R. (2006). Gut Peptides in the Regulation of Food Intake and Energy Homeostasis.Endocr. Rev.27, 719-727.

2. Drucker, D.J. (2022). GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity.Mol. Metab.57, 101351.

3. Bailey, C.J., Flatt, P.R., and Conlon, J.M. (2023). An update on peptidebased therapies for type 2 diabetes and obesity.Peptides161, 170939.

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