激素受体阳性乳腺癌治疗新视角：TROP2靶向治疗与HER2靶向治疗现状与前景

前言

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）亚型占比高达80%，是临床治疗的核心关注领域。长期以来，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是晚期HR+乳腺癌的一线标准治疗，但多数患者会出现内分泌耐药，导致疾病进展。随着靶向治疗技术的革新，抗体偶联药物（ADC）凭借“精准递送、强效杀伤”的优势，为耐药患者带来了新的治疗希望。其中，TROP2 ADC与HER2 ADC作为两类代表性药物，在HR+乳腺癌的治疗中均展现出良好疗效，正深刻改变着乳腺癌治疗领域的治疗格局。本文旨在解析ADC作用机制，阐述HR+乳腺癌领域的TROP2 ADC与HER2 ADC治疗进展及应用前景，以期为临床提供更多参考。

ADC的作用机制与核心优势

ADC由三个关键部分组成：特异性识别肿瘤表面抗原的单克隆抗体、高效细胞毒性药物以及连接两者的连接子。其作用机制包括靶向结合、内化与释放、以及杀伤肿瘤细胞三个核心环节。ADC的优势在于其“精准递送”的能力，能够在提高抗肿瘤活性的同时，减少对正常组织的毒性。这种靶向递送系统通过选择性地将高效细胞毒性药物直接送达肿瘤细胞内部，突破了传统化疗的局限性，为乳腺癌患者带来了新的治疗选择。目前，HER2 ADC和TROP2 ADC已成为HR+乳腺癌的热门治疗靶点。

HER2 ADC的研究进展

过去，HER2状态被简单划分为阳性或阴性。近年来，随着对HER2表达连续性的深入认识，HER2低表达被明确定义为IHC1+或2+/ISH-，这一群体约占HR+乳腺癌的60%。Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）作为一种新型HER2 ADC，由人源化抗HER2抗体与拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan通过可裂解连接子偶联而成，药物抗体比（DAR）为8：1，且具有旁观者效应。DESTINY-Breast 04研究显示，在既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd相比化疗能延长患者的无进展生存期和总生存期。

TROP2 ADC的研究进展

TROP2作为一种跨膜糖蛋白，在超过90%的乳腺癌中表达，成为理想的ADC治疗靶点。戈沙妥珠单抗（SG）是靶向TROP2的ADC，由抗TROP2抗体与SN-38通过可裂解连接子偶联而成，DAR为7.6:1，SN-38可在肿瘤微环境中释放，通过“旁观者效应”杀伤邻近未表达TROP2的肿瘤细胞，有效克服肿瘤异质性带来的治疗抵抗。在TROPICS-02Ⅲ期研究中，SG用于既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和至少2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示SG组的中位总生存期优于化疗组。

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是另一种抗TROP2药物偶联物，由拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成，与可切割的四肽连接子结合，使其在循环中更稳定。Ⅲ期TROPION-Breast01试验旨在比较Dato-Dxd与标准化疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。在第一次中期分析中，Dato-Dxd组的ORR较对照组有所改善（36.4% vs 22.9%），中位PFS分别为6.9个月和4.9个月（HR=0.63）。且无论以往治疗线数或CDK4/6抑制剂使用次数如何，所有患者亚组均观察到Dato-Dxd治疗获益。重要的是，与标准化疗相比，Dato-DXd的安全耐受性更好，≥3级不良反应（AEs）发生率低，剂量中断和剂量降低的发生率也低于化疗组。

由此可见，这两类ADC药物均具备三大核心优势：一是靶向精准性，通过抗原-抗体特异性结合，将细胞毒性载荷集中递送于肿瘤细胞，降低全身毒性；二是强效杀伤性，载荷药物（SN-38、Deruxtecan）的抗肿瘤活性是传统化疗的100-1000倍，可有效应对耐药肿瘤；三是旁观者效应，有效覆盖肿瘤组织中抗原表达异质性的细胞群体，减少治疗逃逸。这些特性使其在内分泌耐药HR+乳腺癌中展现出超越传统化疗的疗效，成为耐药后治疗的关键选择。

此外，HER3靶向ADC（Patritumab deruxtecan）、LIV1靶向ADC（Ladiratumab vedotin）等也在早期临床试验中展现出初步疗效，有望为患者提供更多治疗选择。

ADC在早期乳腺癌的探索与未来展望

一

早期HR+乳腺癌的ADC应用探索

目前，ADC药物的探索已从晚期向早期乳腺癌延伸。例如，正在开展的Ⅲ期SASCIA试验，纳入标准新辅助治疗后伴有残留病灶的高复发风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者，旨在探索SG辅助治疗的临床价值。

二

精准医学与技术革新

生物标志物的精准检测是ADC治疗的关键。目前，HER2表达状态仍是筛选抗HER2 ADC患者的核心标志物，但现有IHC检测方法对低表达的判读一致性较低（仅26%），亟需开发定量检测技术提升准确性。Trop2表达虽无需常规检测，但H-score≥100的患者可能从SG治疗中获得更优疗效，未来需进一步明确其预测价值。

技术革新方面，双特异性ADC、双载荷ADC及非细胞毒性载荷ADC（如免疫调节载荷）的研发，有望克服肿瘤异质性和耐药问题。此外，纳米抗体、设计锚蛋白重复蛋白等新型载体技术的应用，可进一步提升ADC的靶向性和组织穿透性，为疗效提升提供技术支撑。

结语

HR+乳腺癌的治疗已进入“精准靶向”时代，TROP2 ADC与HER2 ADC药物的出现，改变了内分泌耐药患者的治疗格局。T-DXd在HER2低表达人群中的卓越疗效，SG在HER2零表达患者中的疗效获益，为不同生物学特征的患者提供了个性化治疗方案。随着临床研究的深入、联合治疗策略的优化以及新型药物的研发，将进一步拓展其治疗价值。未来，基于生物标志物的精准分层、多靶点药物的协同应用及技术革新的持续突破，有望实现HR+乳腺癌从晚期姑息治疗向早期治愈的转变，为患者带来更长生存和更高生活质量。

参考文献：

Grammoustianou M, Dimitrakopoulos FI, Koutras A. Current Status and Future Perspectives of Antibody-Drug Conjugates in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2024;16(10):1801.

审批编号：CN-173990

有效期至：2026-12-15

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撰写：Sineike

审校：Elan

排版：Mythero

执行：Atai

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