针对前列腺癌耐药困局，新型抑制剂有望带来治疗新希望

编者按：前列腺癌在多个国家位列男性癌症发病率首位，并且新增患病人数仍在持续增长。近年来，一系列靶向疗法等创新疗法的问世改善了患者的生存状况，同时科学家们正在开发具有新型作用机制的药物，以应对治疗中的耐药挑战。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进前列腺癌等癌症的创新疗法开发，加速造福病患。

前列腺癌是一种高度复杂且常见的男性恶性肿瘤，全球范围内影响着数百万患者。在临床治疗中，局限性前列腺癌通常可通过手术或放疗获得长期疾病控制，部分患者甚至可以实现治愈。然而，对于术后复发或已进展至无法接受局部治疗的晚期患者，治疗目标需转向系统性控制。在这一阶段，雄激素剥夺疗法（ADT）是一线标准治疗方案，其通过抑制雄激素生产或阻断雄激素与雄激素受体（AR）的结合，从源头上削弱AR信号通路活性。

AR是核受体家族中的关键成员，它在生殖系统发育、激素信号传递及代谢调节中发挥重要生理作用。近年的研究发现，AR不仅参与正常生理过程，还与前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及肾癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。其中，前列腺癌尤其依赖AR信号通路，因此AR成为该癌种治疗的重要方向。

图片来源：123RF

从结构上看，AR由三个主要功能域组成：N端结构域（NTD）、DNA结合域（DBD）以及配体结合域（LBD）。其中，LBD不仅包含激素结合口袋（HBP），还包括结合功能域3（BF3）和激活功能域2（AF2）等关键调控区域。

目前临床获批并广泛使用的AR拮抗剂主要靶向HBP区域，这些药物显著延长了前列腺癌患者的生存期，不过耐药问题也日益突出。

这些AR拮抗剂的潜在机制涉及AR过表达、HBP区域突变（如F876L）、AR剪接变异体的产生以及AR共调节因子水平升高等。尤其值得关注的是，F876L突变可使部分AR拮抗剂“功能反转”，由拮抗剂转变为激动剂，进一步加剧治疗难度。此外，现有AR拮抗剂在化学结构和作用机制上高度相似，也在一定程度上限制了联合治疗和后续迭代开发的空间。

因此，开发具有全新作用机制和结构特征的AR抑制策略，已成为应对耐药挑战的迫切需求。

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在这一背景下，靶向AF2结构域的拮抗剂逐渐受到关注。AF2在AR介导的转录激活过程中起着核心作用。现有的AF2抑制剂多依赖瘤内给药，口服利用度不甚理想，临床转化面临较大挑战。

近期，一项研究开发并优化了一系列靶向AF2区域的先导化合物。细胞实验结果显示，优化后的化合物在AR抑制能力和前列腺癌细胞抗增殖活性方面均明显增强。其中一种候选分子多方面表现优于传统AR拮抗剂，被选用于后续体内研究。

在动物实验中，该化合物展现出良好的PK特性。体内实验结果表明，口服给药可实现接近50%的肿瘤生长抑制率。在整个给药周期内，各治疗组动物均表现出良好的耐受性，未观察到明显的安全性问题。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

如今，AR仍然是前列腺癌内分泌治疗中不可替代的关键靶点。随着对AR信号通路结构特征及耐药机制认识的不断深化，新一代AR通路抑制剂的诞生有望突破现有治疗瓶颈，为已耗尽标准治疗选择的前列腺癌患者带来新的治疗希望。

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