IL-33：肿瘤+免疫的新解法！

IL-33是IL-1细胞因子家族成员，在多种细胞中均固定表达。

作为一种警示因子，IL-33在细胞死亡或组织损伤后释放，以提醒免疫系统；

此外，IL-33的释放还可能被多种刺激触发，包括过敏原暴露、真菌菌群、机械应激、氧化应激和细胞衰老。

IL-33的受体是ST2，ST2在1型和2型免细胞上表达，因此IL-33对免疫反应具有多效性作用。

在肿瘤微环境（TME）中，IL-33发挥促肿瘤和抗肿瘤的双重作用。

IL-33：分子生物学

编码IL-33的基因位于人9号染色体，共有八个外显子，可编码270个氨基酸。

蛋白结构分两个独立结构域，中间由中心连接区分隔。

这两个结构域分别是N端细胞核结构域（氨基酸1–65）和C端细胞因子结构域（氨基酸112–270）。

N端细胞核结构域对核定位至关重要，包含基因结合基序（氨基酸40–58）；C端的细胞因子结构域由12条β链组成的β三叶折叠，结构和IL-1家族的其他成员类似，如IL-1α、IL-1β和IL-18。

C端的细胞因子结构域是IL-33的活性单位。

全长的IL-33会被蛋白酶、环境过敏原和核糖体进一步加工，生成成熟的生物活性形态。

随后有活性的IL-33与其受体ST2结合并招募共受体IL-1RAcP。

IL-33–ST2–IL-1RAcP复合物通过招募MyD88以及IRAK1、IRAK4和TRAF6来启动下游信号传导。

这一信号级联激活NF-κB和MAPK通路，导致目标细胞中的转录反应。

全长的IL-33也可激活ST2，但比活性形式低10至30倍，因此，IL-33的生物活性受半胱天冬酶和氧化限制。

此外，可溶性ST2（sST2）可作为活性IL-33的诱饵受体，通过中和IL-33，起负调节作用。

IL-33在免疫反应中的作用

ILC2具有独特的ST2表达，是被IL-33激活的主要先天免疫细胞；嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞也参与建立IL-33刺激下的2型免疫反应。

在适应性免疫中，IL-33直接刺激CD4+ T细胞中的ST2信号，导致IL-5和IL-13等2型细胞因子的上调；IL-33还可以通过激活树突状细胞（DC）间接促进Th2细胞的反应，进而诱导Th2分化。

此外，IL-33与TSLP和IL-25协同作用，作为组织检查点调控2型免疫反应。

另一方面，IL-33也能调节1型免疫反应，IL-33–ST2轴刺激IFN-γ的产生，增强NK细胞和NKT细胞的效应器功能。

IL-33与IL-12协同，增强CD8+ T细胞的IFN-γ分泌从而增强其抗病毒反应。

总之，IL-33可以促进1型和2型免疫及局部环境信号是多效性效细胞因子。

IL-33，肿瘤免疫的重要性

IL-33通过调节肿瘤细胞和免疫细胞，促进肿瘤微环境（TME）的形成。

肿瘤细胞核IL-33的过度表达改变TME的细胞因子和趋化因子环境，促进肿瘤进展。

核内IL-33通过与NF-κB相互作用，降低Tregs抑制功能。

作为细胞因子也具有促肿瘤作用。

首先，IL-33通过诱导PD-L1实现免疫逃避。外源IL-33可以促进了骨髓系来源抑制细胞（MDSC）和Tregs的积累。

其次，IL-33直接激活构成TME的先天免疫细胞促进肿瘤生长。这包括ILC2，嗜酸性粒细胞，MDSCs和巨噬细胞等。

有意思的是，IL-33也能增强肿瘤进展过程中的抗肿瘤免疫。

作为核因子，IL-33与TRAF6相互作用，抑制IRF1，从而抑制PD-L1表达；作为细胞因子，IL-33可以调节TME，通过多种机制促进抗肿瘤免疫反应。

鉴于IL-33在肿瘤免疫中的关键作用，很多研究聚焦于靶向IL-33以改善癌症免疫治疗的思路上。

利用IL-33trap融合蛋白（ST2的细胞外部分及其IL-1RAcP）破坏IL-33–ST2信号传导，增强抗肿瘤免疫。

通过靶向IL-33–ST2信号与ICBs协同作用，比如同时靶向PD-L1和IL-33的双抗、联合抗ST2和抗PD-1抗体用药等。

总之，IL-33作为核因子或细胞因子，具有协调肿瘤和抗肿瘤的免疫反应。IL-33–ST2信号的调节——无论是通过阻断还是增强——在与癌症治疗结合时已显示出协同效应。

这些发现表明IL-33是癌症免疫治疗的一个有前景的靶点。

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