Cell Stem Cell | 席莹团队揭示严重病毒感染后肺修复再生障碍的机制

严重的呼吸道病毒感染（如流感、新冠）可以引起肺泡上皮细胞大量死亡，气血屏障被破坏，导致患者发生重症肺炎，甚至发展为急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。ARDS病死率高，临床以支持性治疗和对症治疗为主，缺乏有效的药物治疗手段。因此，深入理解肺组织如何响应损伤进行修复，有望在此基础上开发促进修复再生的干预策略。肺组织中存在多种成体肺上皮干/祖细胞，包括II型肺泡上皮细胞（AT2）、气道Club细胞和支气管肺泡干细胞（BASC）。它们在损伤后被激活，增殖并分化为肺泡上皮，以恢复肺功能。然而，严重损伤也会导致异常修复，产生KRT5+基底样细胞。尽管KRT5+基底样细胞能快速重建上皮屏障，但由于缺乏气体交换能力，它们可能阻碍肺功能的恢复。目前尚不清楚它们如何阻碍肺泡再生：占据肺泡空间，还是主动参与致病过程？

2025年12月23日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹教授团队在Cell Stem Cell上在线发表了题为Dysplastic epithelial repair promotes the tissue-residence of lymphocytes to inhibit alveolar regeneration post viral infection的研究论文，首次揭示了肺组织中异常修复的KRT5+基底样细胞对T细胞组织驻留的促进作用，同时发现流感病毒清除后持续存在的T细胞会抑制气道Club细胞介导的肺泡再生。该研究深化了对严重病毒感染后肺修复再生障碍的机制认识，也为促进感染后肺泡再生提供了潜在干预靶点。

为了研究KRT5+基底样细胞如何影响肺再生修复过程，该研究团队首先对这群细胞所处微环境中的细胞群体进行了分析，发现在流感感染小鼠、新冠患者和特发性肺纤维化患者的肺组织中，KRT5+基底样细胞与CD4+和CD8+ T细胞存在共定位关系，提示它们可能存在相互作用。随后，研究人员构建了T细胞与上皮细胞的类器官共培养体系，通过活细胞成像发现KRT5+细胞可以招募CD4+效应T细胞和CD8+ T细胞（视频1）。为了在体内验证这一现象，该团队利用Krt5-CreER;R26-iDTR小鼠敲除KRT5+基底样细胞，同时构建了Tgfb2△Krt5小鼠促进KRT5+基底样细胞的扩增。两个体内模型都表明KRT5+基底样细胞对病毒清除后CD4+和CD8+ T细胞的组织驻留具有促进作用。进一步地，通过中和抗体在类器官和体内验证了KRT5+细胞通过CXCL10/11-CXCR3、Integrins α4β7 和Integrin αL/αM/αX/αDβ2等促进T细胞的招募和肺组织驻留。

视频1. KRT5+气道类器官与CD4+ 效应T细胞（红色荧光）

病毒清除后仍持续存在的T细胞如何影响肺泡修复？功能研究显示，体内敲除CD4+或CD8+ T细胞可以促进流感感染后小鼠肺功能快速恢复，肺泡AT2细胞增加。体内阻断CXCR3和Integrins α4β7显著减少肺组织中的T细胞数量，也同样引起更快的肺泡修复。为了研究T细胞敲除后新生AT2细胞的来源，该团队利用多种谱系示踪小鼠，包括Krt5-CreER标记损伤后产生的KRT5+基底样细胞、Scgb1a1-CreER标记气道Club细胞和Sftpc-CreER标记肺泡的AT2细胞。研究发现新生的AT2细胞主要来自于Club细胞。机制上，CD4+和CD8+ T细胞通过分泌IFNγ抑制了Club细胞介导的肺泡修复，而特异地在Club细胞中阻断IFNγ信号通路，可以解除这种抑制并促进肺泡再生。

图1. 图片摘要

综上，该研究首次建立了"上皮异常修复-T细胞驻留-抑制正常修复"的致病链条，为理解异常修复如何阻碍肺泡再生提供了理论依据，并且发现IFNγ、CXCR3和Integrin α4β7是促进感染后肺泡修复再生的潜在干预靶点（图1）。KRT5+基底样细胞在ARDS、特发性肺纤维化及新冠感染患者的肺泡组织中广泛存在。已有临床证据表明，新冠后遗症患者支气管肺泡灌洗液及外周血单核细胞中升高的IFNγ水平与肺功能恢复呈显著负相关，提示了该研究的临床相关性。

上海科技大学生命科学与技术学院席莹课题组助理研究员陆甜甜、2022 级博士研究生刘莉和王萍为论文的共同第一作者，上海科技大学席莹教授、上海市第六人民医院任涛教授、广州医科大学/广州实验室赵金存教授为论文的共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00439-4

制版人： 十一

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