Advanced Science|天津医科大学周东明/郭樱樱团队发现RNA病毒转录调控因子通过劫持宿主DHX9逃避先天免疫

2025年12月22日，天津医科大学周东明/郭樱樱团队在AdvancedScience上发表题为“A dsRNA Viral Transcriptional Regulator Evades Innate Immunity by Hijacking Host Co-Transcription Factor DHX9”的研究性论文。 该 研究揭示了一种全新的病毒先天免疫逃逸机制：病毒 转录调控因子（vTR） σ3 通 过 直接 调 控宿主共 转录 因子 DHX9 ，从而影响宿主的抗病毒 应 答。

病毒通常通过改变宿主转录来对抗免疫防御。哺乳动物呼肠孤病毒（REOV）外壳蛋白 σ3 是一种多功能蛋白，既参与病毒外壳结构，又影响复制过程，并可直接与宿主 RNA 解旋酶 DHX9 结合。DHX9 在细胞核中具有抗病毒功能，可与 STAT1 或 NF-κB p65 协同招募 RNA Pol II，启动干扰素刺激基因或 NF-κB 依赖基因的转录。

为进一步研究 σ3 如何调控 NF-κB 依赖基因的转录，周东明/郭樱樱团队采用串联亲和纯化-质谱（TAP-MS）的方法来筛选与 σ3 相互作用的宿主因子。研究显示，σ3 通过在细胞核中结合 DHX9 阻断其与 Pol II 的相互作用，从而削弱 TNF-α 诱导的 NF-κB 靶基因的 Pol II 招募，并抑制 Pol II 的暂停释放（pause-release），导致这些基因的转录受阻；对于非 TNF-α 反应基因，σ3 亦表现出广泛的抑制作用，但具体机制仍待阐明。

该研究进一步发现 σ3 抑制 DHX9 的解旋酶活性，使细胞内 R-loops 水平异常升高，尤其在启动子近端区域过度积累。这种异常 R-loops 可能影响 Pol II 的暂停释放并阻碍转录延伸，从而显著降低 NF-κB 依赖基因的表达，最终有利于病毒复制。过表达 RNase H 可逆转 DHX9 缺失细胞中病毒滴度的升高，进一步支持 R-loops 在病毒调控中的作用。

此外，σ3 的功能与痘苗病毒蛋白 E3 类似，均可通过结合 DHX9 抑制抗病毒基因的转录。该研究也证实 σ3 能进入细胞核并在其中发挥转录抑制作用，但其核定位机制仍不清楚。不同 REOV 毒株在抑制宿主转录能力上的差异可能与 σ3 与 DHX9 的结合能力有关。

综上，该研究提出 σ3 抑制 NF-κB 依赖基因的双重机制：① 与 DHX9 竞争性结合，阻断 DHX9对Pol II 招募；② 抑制 DHX9 解旋活性并升高 R-loops，从而影响 Pol II 暂停释放。该研究揭示了 REOV 通过 σ3 抵抗宿主固有免疫反应的新机制，为理解病毒转录调控及抗病毒策略提供重要依据。

该工作得到了国家自然科学基金等项目资助。天津医科大学基础医学院硕士研究生庞学洋为论文第一作者。天津医科大学周东明教授，郭樱樱副教授，美国康奈尔大学的John S. L. Parker为该论文的共同通讯作者。中南大学湘雅医院朱奕筱博士为本研究进行测序数据分析。该论文同时得到香港大学李嘉诚医学院Michael S.Y.Huen教授，大连理工大学王忠教授，天津医科大学贾书磊副教授的帮助。

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