衰老的免疫系统，能够恢复活力吗？

逐渐退化的胸腺

衰老会对免疫系统产生深远影响。随着年龄增长，人类的免疫系统功能会逐渐下降，这包括机体对感染的防御能力减弱，肿瘤细胞更容易失控增殖，疫苗接种的效果随之下降。在人类及大多数其他哺乳动物中，这种免疫衰退的核心机制是胸腺的退化。

胸腺是位于心脏上方的一个小器官，在T细胞发育中起着关键作用。T细胞在骨髓中生成，随后迁移到胸腺中。未成熟的T细胞会在胸腺内经历一系列“检查点”过程，以确保形成具有高度多样性的T细胞库。胸腺还会分泌多种细胞因子和生长因子，帮助T细胞存活。在胸腺中，T细胞会学会识别并应对细菌或病毒等病原体，同时也学会避免攻击机体自身的健康细胞。

然而，胸腺会随年龄而逐渐衰退，这一过程被称为“胸腺退化”。从成年早期开始，胸腺就会逐渐萎缩，导致新生T细胞的产生量不断下降。到大约75岁时，胸腺已明显缩小。这种衰退会导致整体免疫反应能力随之减弱，使得机体更易受到多种感染的侵袭。

为了应对这种衰退，在一项新发表于《自然》的研究中，一个研究团队利用信使RNA（mRNA）技术，向小鼠肝脏中递送了三种通常能改善T细胞功能的关键因子，使小鼠的免疫系统得以“回春”——能够再次产生强大的免疫应答，并有效对抗肿瘤。

建立临时“工厂”

多年来，科学家一直在尝试寻找对抗免疫衰老的方法。最直接的思路，是设法让逐渐萎缩的胸腺“重焕青春”。为此，研究人员尝试过多种手段，包括使用激素、细胞因子和小分子药物来刺激免疫系统等。此外，也有科学家试图通过移植干细胞来促进胸腺功能性组织再生的可能性。

这些探索为我们理解免疫系统如何随年龄变化提供了重要线索，但在实际应用上却面临不少挑战。有的方法效果有限，有的可能引发较强的副作用，还有一些虽然在实验中表现出潜力，却很难真正发展为安全、可行的临床治疗方案。

在新的研究中，研究团队采取了不同的思路：他们希望在体内建立一个临时的“工厂”，能生成通常由胸腺产生的、刺激T细胞的信号。在选择“工厂”的位置时，他们选择了肝脏。肝脏之所以成为理想目标，是因为即便在老年阶段，肝脏仍具有很强的蛋白质合成能力；而且相较于人体内的大多数器官，将mRNA递送到肝脏更为容易；此外，全身的循环血液都会流经肝脏。

失去的信号

要建立这一“工厂”，研究人员首先要确认对T细胞成熟至关重要的免疫信号。他们系统性地分析了在衰老过程中，免疫系统中有哪些原本用于指导免疫细胞成熟的信号正在缺失。

通过复杂的单细胞分析技术，他们发现有三条关键的信号通路随年龄增长而明显减弱，即Notch、FLT3L和IL-7通路——它们对于胸腺中年轻T细胞的成熟，以及中枢免疫细胞的正常功能，都至关重要。

研究人员想知道，如果这些正在消失的免疫信号，能够被人为地补上，会发生什么？为此，他们利用脂质纳米颗粒，将编码三种关键的信号因子的mRNA分子递送至肝脏。这三种对应的因子分别是DLL1、FLT3L，以及IL-7。在肝细胞内，mRNA会被肝细胞摄取，随后肝细胞开始合成衰老的免疫系统中所缺乏的那些关键蛋白质。

免疫系统“回春”

在小鼠实验中，研究人员将mRNA颗粒注射到18个月大的小鼠体内，这相当于人类五六十岁的年龄阶段。由于mRNA在体内存在时间较短，因此他们在四周内对小鼠进行了多次注射。在接受了这种mRNA疗法之后，研究人员观察到这些老年小鼠体内再次产生了更多年轻的T细胞，在数量和功能上都出现了显著提升。因此在面对新的病原体时，防御能力明显增强。与此同时，免疫系统中的另外两种关键角色——树突状细胞和B细胞的功能也得到了改善。这两类细胞往往也会随着年龄增长而逐渐失去活性。

随后，研究人员还测试这种治疗是否能够增强小鼠对疫苗的免疫应答。他们为小鼠接种了卵清蛋白疫苗，卵清蛋白是一种存在于蛋清中的蛋白质，常用于研究免疫系统对特定抗原的反应。结果发现，在接种疫苗前接受了mRNA治疗的18个月大小鼠中，针对卵清蛋白的细胞毒性T细胞数量是未接受mRNA治疗的同龄小鼠的两倍。

研究人员还发现，这种mRNA治疗对肿瘤的影响同样令人瞩目，它能够增强免疫系统对癌症免疫治疗的反应。他们先对这些18个月大的小鼠进行mRNA治疗，随后为其植入肿瘤，并使用免疫检查点抑制剂进行治疗。这种药物以PD-L1蛋白为靶点，旨在解除免疫系统的“刹车”，促使T细胞攻击肿瘤细胞。结果表明，与仅接受免疫检查点抑制剂、但未接受mRNA治疗的小鼠相比，接受了治疗的小鼠表现出更高的存活率和更长的寿命。

免疫衰老并非宿命

研究人员发现，这三种因子缺一不可；单独使用任何一种，都无法实现完整的免疫增强效果。值得一提的是，研究人员有意将这种mRNA疗法的作用设计为暂时性的。因此这些mRNA只会在肝脏中短暂地被翻译成蛋白质，所产生的信号因子也会在一段时间后自然消失。这种设计能够使治疗效果被精细调控，同时将潜在的、非预期的长期改变风险降到最低。在整个研究过程中，没有出现自身免疫反应或肝脏毒性的迹象。

不过，研究人员表示，虽然这项研究所针对的三种蛋白质，被认为在人类体内发挥着相似的生物学作用，但在这项疗法能够进入人体试验之前，还需要开展大量进一步的研究。他们计划在其他动物模型中进一步研究这一治疗方法，并寻找可能进一步增强免疫系统功能的信号因子。此外，他们还希望研究该治疗对其他免疫细胞（包括B细胞）的影响。

这项研究进一步加深了人们对免疫系统如何被重新激活和恢复的认识。它表明T细胞的衰老并非一个不可逆的过程，而是可以被调节的。未来，通过改变T细胞的生物学状态，或许能让人们在生命的后期拥有更好的健康状况。

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#参考来源：

https://news.mit.edu/2025/new-study-suggests-way-rejuvenate-immune-system-1217

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09873-4

https://www.eurekalert.org/news-releases/1110003

https://www.nature.com/articles/d41586-025-04082-5

#图片来源：

封面图&首图：NIAID via MIT News