ISQP2025 |李健：抗肿瘤药物剂量选择与优化——指南分享与案例分析

编者按

随着肿瘤药物研发的快速推进，传统基于最大耐受剂量（MTD）的模式已逐渐暴露其局限性，剂量优化成为提升疗效与安全性的关键环节。在2025年第11届定量药理学与新药评价会议（ISQP）上，原国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床药理审评员李健在主题报告中，以“抗肿瘤药物剂量选择与优化：指南分享与案例分析”为题，系统阐述了抗肿瘤药物剂量优化的新范式，通过国际指南比较和典型案例分析，为创新药物研发提供了重要参考。

Project Optimus时代的背景与挑战

中国抗肿瘤药物研发呈现持续增长态势，2024年CDE批准上市1类抗肿瘤新药24款，接近2020年数量的4倍；2024年1类创新药共登记临床试验1735项，其中抗肿瘤药物677项，占比39%。从在研药物临床试验分期来看，Ⅰ期研究占比约50%，显示中国已成为全球肿瘤药物早期研发的重要力量。

传统MTD模式与Project Optimus新范式存在本质区别。传统模式主要关注安全性，而新范式强调疗效与安全性的最佳平衡。2010-2022年FDA批准的131款肿瘤药物中，66款在临床试验中爬坡到MTD，43款选择MTD作为上市剂量，15%（20/131）要求开展上市后研究（PMR/PMC），其中多数（14/20）为选择MTD或最高研究剂量（MSD）作为上市剂量的药物，凸显剂量优化策略调整的迫切性。2021年FDA要求索托拉西布进行上市后剂量优化，是肿瘤药物剂量优化标志性时代的开始。

选择MTD/MSD存在多重风险：靶向治疗周期长可能导致持续毒性，早期临床试验过程中很难评估长期用药的持续毒性；患者耐受不佳影响生活质量与依从性，反而无法获得临床最大获益；一线治疗出现不良反应可能影响后线治疗耐受性；严重不良反应甚至可能对总生存期产生负面影响。因此，FDA已明确要求企业在关键临床试验前完成剂量优化，并建议通过随机、平行设计等方式系统评估不同剂量的疗效与安全性。

国际国内剂量优化指导原则

剂量优化的原则及时机

Project Optimus的发布，肿瘤药物剂量选择发生质的变革，超过90%企业明确表示剂量选择策略发生了变化。FDA于2024年8月发布《人用抗肿瘤处方药和生物制品剂量优化指南》（Guidance for Industry - Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases），强调如果没有充分证据证明所选剂量合理性，将不接受其用于临床试验。该指南明确要求企业在关键临床试验前完成剂量优化。适用加速审批程序的药物也不能作为免除剂量优化的理由。

中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）近年来相继发布多项技术指导原则，均强调了剂量优化的重要性，《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》（2020年）《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（2021年）《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》（2023年）《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则》（2024年）等文件共同构成了中国剂量优化的监管框架。2024年12月发布《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则》，重点强调剂量探索与优化应贯穿药物研发全过程。虽然指导原则中未明确剂量优化的具体时间要求，监管实践中通常在Ⅱ期临床试验结束后的沟通交流中进行评价，在早期扩展研究中选择多个候选给药方案进行剂量扩展探索研究是推荐的常用做法。

剂量优化研究设计

FDA在剂量优化研究设计方面，推荐平行、随机设计，并且可考虑对患者和研究者采用盲法。应在临床试验中对比多个剂量。剂量优化可在关键临床试验之前完成，或在关键临床试验中增加一臂评估不同剂量的安全有效性，也可考虑采用适用性设计。在样本量方面，FDA提出样本量需足以评估安全有效性，但无需足够检验效能。认可基于肿瘤评估终点（ORR、PFS）或其他生物标志物进行疗效评价。强调在剂量选择研究中需收集足够的PK样本，并考虑收集PD和药物基因组学样本。群体药动学（PopPK）和暴露-效应分析需尽早开展，并随数据积累不断更新，应考察相关协变量，评估潜在差异，并可采用（半）机制模型支持剂量选择。

CDE在《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则》中，强调推荐模型引导的剂量探索和优化，优化临床试验设计、减少不必要的临床试验。指南提出可采用不同的试验设计，比如随机、平行剂量-反应试验设计等，比较不同给药方案下药物疗效和安全性。同样建议剂量探索临床试验中给药方案应设置两个及以上的试验剂量，要求保证足够的受试者样本量。在随机化与盲法方面，CDE认可随机化有助于保证组间基线均衡，但并未提及是否需要盲法。如采用无缝I/II期或II/III期设计，建议提前与监管机构沟通。有效性指标除临床终点指标外，还可选择与临床终点、疾病进程或者药物作用机制直接/间接相关的药效学指标以及生物标志物等。同样要求保证足够的PK/PD采样与随访时间，以充分评估剂量-反应关系。

适应症扩展

不同适应症的剂量优化考量方面，FDA和CDE指南的要求大同小异。均强调基于肿瘤生物学、患者人群、治疗场景等差异，不同适应症或联合方案可能需要不同剂量，原则上需进行充分的剂量探索。应综合非临床与临床数据以及不同适应症的剂量-暴露-效应关系，评估新适应症的剂量选择合理性。均强调可采用模型引导的药物研发方法为后续适应症剂量选择提供支持。若数据不足，则需针对新适应症或新联用方案开展额外剂量探索研究。

肿瘤药物剂量优化面临多重挑战，受到多维因素的影响，包括患者因素（肿瘤异质性、基线差异、治疗线数差异）、试验因素（试验质量控制、样本量限制、多中心差异）、疾病因素（适应症差异、靶点表达差异）以及药物因素（作用机理、PK/PD复杂性、合并用药）等，都可能导致剂量优化结果难以评估和解读，需要采用综合策略应对。

案例分析

索托拉西布作为FDA要求剂量优化的标志性案例，上市后剂量优化研究比较了960mg与240mg的PK、疗效和安全性。相较于240mg，960mg的PK暴露量仅有轻微提升（约1.3倍）。960mg组客观缓解率（ORR）为32.7%，240mg组为24.8%；无进展生存期（PFS）分别为5.4个月和5.6个月，总生存期（OS）分别为13.0个月和11.7个月。安全性方面，960mg组和240mg组的腹泻发生率分别为39.4%、 31.7%，呕吐、肝酶升高方面均未见明显差异。两个剂量组疗效安全性差异不大，但最终仍选择960mg，可能是监管与申办方多方面综合考量的结果。

另一个案例是MET抑制剂Tepotinib，该案例虽不是常规II期试验的剂量优化，但其剂量探索过程值得学习借鉴。Tepotinib剂量爬坡递增到1400mg仍未达到最大耐受剂量，最终选择500mg作为RP2D，其实是巧妙运用了转化PK/PD模型：在小鼠移植瘤模型中，达到100%肿瘤生长抑制对应的p-MET抑制率约为95%，然后基于I期临床试验收集的PK、PD数据构建人体PK/PD模型，推算出人体达到95% p-MET抑制率所需剂量约为500mg，从而科学确定了推荐剂量。

成功的剂量探索和剂量优化有时需充分整合非临床和临床数据，采用模型引导的策略，在疗效和安全性之间找到最佳平衡点。剂量优化应是迭代过程，早期临床试验中需基于不断积累的数据进行调整和完善，巧妙的研究设计往往能起到事半功倍的效果。

小结

当前，肿瘤药物研发进入Project Optimus时代，剂量优化的要求已基本成为常态。FDA发布了明确的剂量优化指南，我国虽未发布肿瘤药物剂量优化专项指导原则，但在多项指南中强调了其重要性。多剂量组、平行、随机设计是常用方法，适应性设计也值得探索。剂量优化过程充满挑战，需要申办方与监管机构保持积极有效沟通，以明确方向与方法。剂量优化本身是一个反复迭代的过程，而最有效的优化往往源于巧妙、前瞻的研究设计。

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