JACS｜把“环肽合成”带入分钟时代：CycloBot 自动化平台重塑化学合成范式

导读

近日，浙江大学李承喜教授团队在

Journal of the American Chemical Society

JACS

那么，为什么“环肽”如此重要，却又始终被认为“难做”？

环肽兼具小分子的合成可控性与大分子的结构刚性和高亲和力，在抗菌、抗肿瘤、免疫调节等多个方向展现出独特优势。目前，全球已上市的多肽药物中，约44% 为环肽，其在药物研发中的地位不言而喻。然而，在化学合成层面，环肽长期面临难以回避的现实挑战。头尾环化（head-to-tail cyclization） 是整个合成过程中最具难度的关键步骤。传统方法往往依赖高稀释条件和冗长反应时间，操作流程高度依赖人工经验；同时，环化效率对肽序列与环尺寸极其敏感，常伴随消旋、副反应以及产物纯度不可控等问题。结果是，环肽在应用层面“很好用”，但在合成层面却始终“不好做”。

图1. 一个“聪明”的连接子：让环肽合成“一键”完成

本项工作的真正突破，并不只是速度上的提升，而是实现了从分子设计到系统工程的整体重构：一个“聪明”的连接子，配合一台真正“会思考”的自动化合成机器人，共同改变了环肽合成的底层逻辑。研究团队首先设计了一种全新的二氨基烟酸（DAN）连接子。该连接子通过精细的结构设计，使两个氨基在反应中承担不同功能：一个用于肽链延伸，另一个专门用于环化激活。引入的吡啶结构有效调控了反应活性，避免了双重酰化等副反应，使得在温和条件下即可实现“一键式”的同步环化与从树脂释放。得益于这一设计，反应副产物极少，粗品纯度可直接超过 95%。这也意味着，长期依赖经验与“手感”的环化步骤，首次转变为可预测、可程序化的化学过程。

图2. 把环肽合成交给机器人：CycloBot 自动化平台

在此基础上，团队进一步构建了全自动流动化学平台CycloBot。该平台能够在分钟尺度内完成从氨基酸到环肽的完整合成流程，并由自主开发的软件AutoXpert实现对偶联、脱保护与环化过程的实时监控。在典型案例中，一个六肽环肽可在 24 分钟内完成合成，收率达 93%，粗品纯度超过 95%。更重要的是，该平台对底物具有高度通用性，能够兼容天然与非天然氨基酸、N-甲基化修饰、荧光标记以及点击化学基团。一句话概括，CycloBot 将原本“手工艺型”的环肽合成，真正转化为数字化、自动化的分子智造过程。

图3. 从 4 天到 27 分钟：效率跃迁且几乎无消旋

这项工作的说服力，最终体现在系统级验证上。与传统CTC 树脂法相比，完整合成时间从 4 天缩短至 27 分钟，几乎不发生消旋（d.r. 可达 >99:1），适用的环尺寸覆盖 2–13 个氨基酸。更具示范意义的是，平台可在 1 天内自动合成 20 元环肽库并直接进入生物筛选，其中筛选得到的抗菌环肽对 S. aureus 和 B. subtilis 的活性相比青霉素提升了约 100 倍。这意味着，“合成”不再是环肽药物研发的瓶颈，分子设计、自动化合成与功能筛选首次真正进入高速闭环。

图4. 跨环尺寸与序列空间的通用环肽合成能力

从更宏观的角度看，CycloBot的意义不仅在于一台好用的设备，更释放出一个清晰信号：化学正在加速迈入“自动化+智能化”的新阶段。合成研究正从关注单一反应，转向系统工程与流程设计；从“人盯反应”，转向软件驱动与实时监控；从单分子优化，走向高通量、可规模化的分子制造。而这，正是未来个性化药物开发、AI分子设计与快速临床转化所迫切需要的底层技术基础。

图5. 从自动化合成到功能筛选的环肽发现闭环

关于研究团队

本研究由浙江大学李承喜教授团队完成。李承喜博士为浙江大学“百人计划”研究员，化学工程与生物工程学院博士生导师、制药研究所副所长，兼聘浙江大学杭州国际科创中心，入选国家高层次人才计划。团队长期聚焦于环肽及多肽分子的精准化学构建、新型连接子与环化策略开发，以及自动化、流动化与智能化合成平台的系统集成，致力于推动复杂分子合成从“经验驱动”向“可程序化、可规模化”的医药智造范式转变。

课题组主页：https://person.zju.edu.cn/chengxili

文献详情：

Wan, F.; Hu, C. R.; Xie, P.; Yang, X. X.; Pan, Y. R.; He, X.; Ning, Z.; Li, C.*; Automated rapid synthesis of high-purity head-to-tail cyclic peptides via a diaminonicotinic acid scaffold. J. Am. Chem. Soc.2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c16902

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