上海
【导读】此前研究已表明，拟杆菌属的富集与抗 PD-1 介导的肿瘤治疗效果的改善有关。
近日，美国佛罗里达大学医学院研究学者在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Microbial-derived immunostimulatory small molecule augments anti-PD-1 therapy in lung cancer”，本研究中，研究人员从人源化抗 PD-1 应答小鼠的粪便中分离出 183 株拟杆菌。183 株菌株中有 6 株的上清液能刺激原代 CD8+T 细胞产生 IFNγ。这 6 株菌与非应答小鼠粪便定植小鼠相比，能增强抗 PD-1 在同基因和原位肺癌模型中的抗肿瘤效果，且这种效果依赖于 IFNγ 的产生。通过生物测定引导的分离和比较代谢组学，研究人员发现了一种由拟杆菌产生的活性 N-酰胺。顺式-Bac429 能刺激 CD8+T 细胞产生 IFNγ，而合成饱和的 Bac429（饱和-Bac429）则不能，这表明其具有结构特异性。瘤内注射顺式-Bac429 而非饱和-Bac429，能显著降低与抗 PD-1 治疗联合使用时的皮下肺和结肠肿瘤生长，并促进 IFNγ+CD8+T 细胞向肿瘤浸润。这些发现为开发拟杆菌型 N-酰胺作为抗 PD-1 耐药性非小细胞肺癌的辅助治疗铺平了道路。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00592-0-3
NSCLC治疗现状：抗PD-1的挑战与需求
01
尽管使用免疫检查点抑制剂（ICI）取得了令人难以置信的成功，但非小细胞肺癌（NSCLC）患者中实际从该疗法中获益的仅占少数（<20%）。ICI 并不对癌细胞产生直接的细胞毒性作用，而是阻断肿瘤细胞过度表达的免疫耐受信号通路，例如程序性死亡受体 1（PD-1）和 PD-1 配体 1（PD-L1），从而使细胞毒性免疫细胞能够持续激活以对抗癌细胞。目前，对于晚期 NSCLC 患者，若无可靶向的癌基因突变且 PD-L1 表达状态>50%，标准治疗方案为 ICI 单药治疗，即抗 PD-1 治疗。这类患者约占所有晚期 NSCLC 病例的 30%。临床上迫切需要提高抗 PD-1 治疗的应答率，并延长抗 PD-1 耐药的 NSCLC 患者的总生存期，因为这代表着巨大的生命损失。
瘤内注射顺式-Bac429 联合抗 PD-1 疗法可缩小肿瘤体积并增强抗肿瘤免疫反应
02
为了评估顺式-Bac429 的药代动力学并合理确定全身给药方式，研究人员在人和小鼠血浆以及肝微粒体中进行了稳定性测试。鉴于顺式-Bac429 在小鼠体内不稳定，研究人员选择瘤内给药。研究人员将 SPF 小鼠的左右两侧分别植入两个独立的 LLC 皮下肺肿瘤，以评估顺式-Bac429 与抗 PD-1 联合使用的直接和全身抗肿瘤协同效应。研究人员试图测试顺式-Bac429 联合抗 PD-1 的抗肿瘤作用的特异性。接受顺式 - Bac429 和抗 PD - 1 治疗的小鼠在注射肿瘤和未注射肿瘤中均表现出皮下肺肿瘤浸润性细胞毒性 IFNγ+ CD8+ T 细胞频率增加。
为了评估这种辅助效应的肿瘤类型特异性，实验重复使用了对 PD-1 抗体疗法高度敏感的 MC38 结肠直肠癌细胞系。尽管单独使用顺式 Bac429 治疗的小鼠右腹肿瘤中 IFNγ+ CD8+ T 细胞频率与反式 Bac429 加 PD-1 抗体治疗的小鼠右腹肿瘤中 IFNγ+ CD8+ T 细胞频率相比没有显著差异，但顺式 Bac429 加 PD-1 抗体治疗组的肿瘤生长未受影响。综上所述，这些结果表明顺式 Bac429 是由拟杆菌属产生的小分子代谢物，能够增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果，且这种效果并非 LLC 细胞系特有。
瘤内注射顺式-Bac429 联合抗 PD-1 治疗可缩小肿瘤体积并增强全身抗肿瘤免疫反应
结论
03
这些发现为细菌衍生代谢物作为精准先导治疗药物的研究开辟了令人兴奋的途径。虽然还需要进一步的研究来确定 Bac429 刺激细胞毒性 CD8+ T 细胞的机制以及最佳给药策略，但这一分子家族在临床上可能成为治疗致命晚期非小细胞肺癌的一种有影响力的新型疗法。
参考资料：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00592-0-3
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