上海
糖基化修饰在生命活动中发挥着不可或缺的作用。核心岩藻糖基化是岩藻糖以α-1, 6糖苷键的形式与N-聚糖五糖核心中最内层的乙酰葡糖胺（GlcNAc）连接的一种糖基化修饰。该修饰在哺乳动物细胞中普遍存在，其失调与肿瘤等人类疾病的发生发展密切相关。大量研究表明核心岩藻糖基化在肝癌等多种恶性肿瘤中显著上调，并与肿瘤生长、侵袭、迁移以及免疫逃逸等恶性行为密切相关。然而，核心岩藻糖基化在肿瘤先天免疫中的作用仍不明确。
CD47属于免疫球蛋白超家族，是一种跨膜糖蛋白，在体内几乎所有细胞的表面都有表达。CD47主要通过与免疫细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，发出“不要吃我”的信号，抑制巨噬细胞（MC）的吞噬作用，从而有助于维持非恶性细胞在生理条件下的免疫耐受性。然而大量的研究发现CD47在多种肿瘤中（包括肝癌）表达上调，导致MC对肿瘤细胞的吞噬作用减弱，促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，阻断 CD47/SIRPα信号轴已成为继PD-1/PD-L1后恶性肿瘤的下一代免疫检查点抑制策略。目前，已有一些CD47靶向抗体或药物已进入临床前或临床试验阶段。然而正常细胞如红细胞和血小板上也高表达 CD47，单独靶向 CD47会导致严重的脱靶效应，促使MC攻击功能正常的红细胞，引发贫血、溶血等严重不良反应。因此，深入探索CD47的表达调控机制并在此基础上进一步开发针对CD47/SIRPα 信号轴的药物靶点，对于克服靶向 CD47导致的脱靶副作用至关重要。
近日，浙江大学生命科学学院易文/朱强团队在Advanced Science发表题为CoreFucosylationRepresses SMURF1-Dependent Degradation of CD47 to Promote Tumor Immune Evasion的研究论文。该研究报道了CD47的核心岩藻糖基化重塑肝细胞癌免疫微环境的新机制，为肝细胞癌的临床治疗提供新思路。
研究团队首先通过凝集素以及化学酶联标记的方法证实了CD47蛋白具有高度的核心岩藻糖修饰，同时通过质谱检测结合点突变的生化手段，确定了天冬酰胺N111位（N111）是CD47的主要核心岩藻糖基化修饰位点。通过细胞生物学实验，研究人员发现N111位上的核心岩藻糖基化能够促进CD47的蛋白稳定性。结合免疫共沉淀结合质谱分析，研究人员发现核心岩藻糖基化能够减弱CD47与泛素连接酶SMURF1的结合，从而抑制了CD47K85/99/102位上的K48连接的泛素化修饰，促进了CD47蛋白表达。阻断N111的核心岩藻糖基化降低了CD47的蛋白表达，促进了MC对肿瘤细胞的吞噬，增强了CD103+树突状细胞（DCs）的浸润以及自然杀伤（NK）细胞的募集，从而抑制肝原位瘤的生长。此外，使用核心岩藻糖基化抑制剂2F-Fuc能联合CD47单抗协同抑制肝原位肿瘤生长。最后，基于TCGA数据库中肝细胞癌（HCC）数据集以及临床肝癌组织样本的免疫组化分析，研究团队发现核心岩藻糖基转移酶FUT8在肝癌组织中的表达显著上调。进一步相关性分析表明，FUT8的表达与CD47呈显著正相关，而与DC和NK细胞的浸润水平以及肝癌病人的预后呈显著负相关。这些结果提示，CD47的核心岩藻糖基化修饰在肝癌免疫微环境调控及临床免疫治疗中发挥重要作用。
总之，这项研究系统性揭示了CD47核心岩藻糖基化调控肿瘤免疫逃逸的新机制（图1），并进一步表明靶向干预CD47的核心岩藻糖基化可能成为HCC临床治疗的一种潜在新策略。
图1：CD47核心岩藻糖基化调控肿瘤免疫逃逸工作模式图
浙江大学生命科学学院易文教授和朱强研究员为论文的共同通讯作者。博士研究生曹玉婷为论文的第一作者。
原文链接： http://doi.org/10.1002/advs.202516863
制版人：十一
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