上海
12月22日，香港中文大学于君/黄子隽团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表一项重磅研究揭示了结直肠癌化疗耐药的新机制。研究团队发现：m6A阅读器蛋白YTHDF1通过激活NOTCH1信号通路，驱动癌症干细胞特性，进而导致肿瘤对奥沙利铂和5-氟尿嘧啶等标准化疗药物产生耐药性，这一发现为克服结直肠癌治疗难题提供了新靶点。
在结直肠癌患者队列中，YTHDF1与癌症干细胞标志物呈正相关
癌症干细胞：化疗耐药的关键推手
YTHDF1以m6A依赖的方式促进自我更新能力
结直肠癌的复发和转移常源于癌症干细胞对化疗的逃避。这类细胞具有自我更新能力，能够通过休眠机制抵抗化疗诱导的DNA损伤和细胞凋亡。
研究团队通过多组学分析发现，YTHDF1在结直肠癌干细胞中高度表达，且与干细胞标志物CD133和LGR5显著正相关。在患者来源的类器官模型中，YTHDF1过表达显著增强了癌细胞的自我更新能力和化疗耐药性。
小鼠中Lgr5特异性的Ythdf1条件性敲入加速了结直肠肿瘤发生
机制解析：YTHDF1-NOTCH1轴耐药机制的核心环节
多组学分析确定NOTCH1是YTHDF1的下游靶点
NOTCH1是YTHDF1在促进干性和肿瘤发生中的功能靶点
机制研究表明，YTHDF1直接结合NOTCH1 mRNA的m6A修饰位点，促进其翻译效率，从而激活NOTCH信号通路。这一过程在转基因小鼠模型中得到验证：
Lgr5特异性Ythdf1敲入小鼠的肠道肿瘤数量和负荷显著增加，且对奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的敏感性降低；
抑制NOTCH1信号（如使用γ-分泌酶抑制剂DAPT）可逆转YTHDF1驱动的化疗耐药。
YTHDF1过表达促进结直肠癌中的化疗耐药性
YTHDF1敲低克服了结直肠癌中的化疗耐药性
靶向干预策略：从基础到临床
通过VNP-siYTHDF1或丹酚酸C靶向YTHDF1增强了化疗疗效
研究团队探索了两种靶向YTHDF1的策略：
纳米颗粒递送siRNA：采用PLGA纳米颗粒包裹YTHDF1特异性siRNA，在荷瘤小鼠中成功抑制肿瘤生长，并增强化疗药物疗效；
天然抑制剂SAC：中药活性成分丹酚酸C可选择性抑制YTHDF1功能，在类器官和小鼠模型中均显示出与化疗的协同作用。
值得注意的是，这两种策略均未引起明显肝肾功能损伤，提示其临床应用潜力。
临床意义与未来展望
该研究首次明确了YTHDF1在结直肠癌干细胞中的核心作用，并通过多模型验证了其作为治疗靶点的可行性。此外，研究还提示YTHDF1可能成为预测化疗反应的生物标志物。随机森林模型分析显示，YTHDF1高表达与化疗无应答显著相关。
研究不仅揭示了YTHDF1-NOTCH1轴在结直肠癌化疗耐药中的关键作用，更开创了通过靶向RNA表观遗传修饰逆转耐药的新范式。未来，结合纳米技术与天然药物的联合策略，有望为晚期结直肠癌患者带来新疗法。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02507-1
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