恩格列净+非奈利酮，4周快速起效，联合用药降尿蛋白效果更好！

慢性肾病合并2型糖尿病的患者是肾衰竭和心血管疾病的高危人群，目前的主要治疗药物包括RAS阻断剂（普利/沙坦）、SGLT2抑制剂（格列净）、非奈利酮等。

但药物联合治疗的效果和副作用到底如何，目前还尚不明确。

近期NEJM发表了一篇恩格列净联合非奈利酮降低尿蛋白的研究，让我们一起来看看！

联合用药降尿蛋白效果更好

恩格列净是SGLT2抑制剂的一种，可以抑制近端肾小管对钠和葡萄糖的重吸收，不仅可以降低血糖，还能够降低肾小球高内压，降低尿蛋白，延缓肾功能下降。

非奈利酮是盐皮质激素受体拮抗剂，可以通过阻断盐皮质激素受体过度激活，抑制炎症和纤维化等机制来降低肾小球高压和高滤过，降低尿蛋白，延缓肾病进展。

大部分尿蛋白降低发生在治疗开始后4周内，第180天时，恩格列净+非奈利酮联合治疗组的尿白蛋白降幅更大，可将蛋白尿降低52%，而单用非奈利酮平均尿蛋白降低32%；单用恩格列净平均尿蛋白降低29%。

联合治疗起效迅速，治疗14天时尿白蛋白肌酐比较基线降幅即可超过30%，90天时降幅超过40%，且该降低趋势持续至180天。相比之下，单药治疗的起效速度明显更慢、尿白蛋白降幅更小。

并且不同亚组的疗效具有很好的一致性，无论eGFR（＜60或≥60 mL/min/1.73㎡）、尿白蛋白肌酐比（≤850或＞850 mg/g），联合治疗的降尿蛋白效果都是更好的。

停药后，尿白蛋白肌酐比升高，但联合治疗组的尿白蛋白仍然低于基线水平。

联合治疗组的降低幅度接近两个单药治疗组之和，提示这两种药物联合治疗具有相加作用。

联合用药的不良反应

既往研究显示，恩格列净主要不良反应包括脱水、低血压、泌尿系感染等，而非奈利酮的主要副作用是高钾血症。

联合治疗组起始治疗30天时eGFR下降＞30%的发生率虽然高于两个单药治疗组，但此后的eGFR维持平稳。

此外，联合治疗组导致停药的症状性低血压、急性肾损伤、高钾血症等不良事件罕见。

联合治疗组14天后血钾水平较基线平均升高0.27 mmol /L，与单独使用非奈利酮的增幅类似，停止治疗后30天（第210天）水平下降至接近基线水平。

但根据评估的高钾血症频率来看，联合治疗组高钾血症（即血钾＞5.5 mmol /L）的发生风险相对更低，约减少15%至20%。

这和既往的一项随机对照试验的荟萃分析一致，该荟萃分析显示SGLT2抑制剂可降低严重高钾血症的风险，包括在基线时接受盐皮质激素受体拮抗剂的患者。

联合治疗的降压效果比单独治疗的降压效果更好，停药后血压会恢复。联合治疗组30天内收缩压较基线降低7.4mmHg，停药后30天随访期间（从180天到210天）收缩压升高7.5mmHg。

三组整体严重不良事件的发生风险类似，联合治疗组268名参与者中有19名（7.1%）发生严重不良事件，非奈利酮组264名参与者中有16名（6.1%）发生严重不良事件，恩格列净组266名参与者中有17名（6.4%）发生严重不良事件。

整体来看，恩格列净+非奈利酮的联合用药，降尿蛋白效果更好，严重不良反应发生风险也和单独使用两种药物类似，可能成为改善肾病患者长期预后的更好方案。

参考文献：

Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes.

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