【前沿&进展】夏宁邵、张军教授团队基于人群队列探索戊肝病毒自然感染诱导抗体的保护作用

戊型肝炎病毒（HEV）是全球急性病毒性肝炎的主要病因之一，每年造成约2000万感染、330万有症状病例、7万死亡以及3000例死胎。研究显示人群中大约八分之一的人既往感染过HEV，尤其在亚洲和非洲等地区血清流行率普遍超过25%。尽管动物实验已证实自然感染诱导的抗HEV IgG抗体可有效防止再感染，但在人类中，受限于样本量小、随访时间短或缺乏系统性监测等因素，这种自然感染抗体的保护作用、持续时间以及抗体与保护作用的 量效关系 长期缺乏高质量证据。

为探究该问题，夏宁邵、张军教授团队基于此前在江苏省东台市开展的戊肝疫苗（Hecolin ® ）III期临床试验免疫原性亚组中的长期血清学随访数据进行探索分析，系统评估自然感染抗体对HEV再感染及戊型肝炎的保护作用（图1）。免疫原性亚组中对照组受试者接种的是乙肝疫苗，体内的戊肝抗体由自然感染诱导产生，而前后相邻两份血样的抗体变化情况可用来评估是否发生HEV感染，因此该队列可用来评估自然感染抗体的保护作用。最终，研究纳入7032名具有基线抗体数据的受试者，根据基线HEV IgG抗体状态分为血清阳性（n=3194）和血清阴性（n=3838）两组，并根据不同研究终点和采血间隔设立三个分析集进行评估，包括：（1）疾病终点分析集（DE-A，n=7032），用于评估队列10年随访期间针对戊型肝炎疾病或住院的保护作用；（2）感染终点总体分析集（OI-A，n=6743），覆盖0～103个月内的所有HEV感染事件，相邻两份血样之间的间隔时长不作限制；（3）感染终点精确分析集（PI-A，n=6369），聚焦0～55个月内配对血样间隔时长≤13个月的HEV感染事件。HEV感染定义为配对或相邻的两份血清样本中抗HEV IgG浓度出现至少4倍升高，而临床戊型肝炎则是通过服务于整个III期临床试验及10年延续性观察的肝炎主动监测系统捕获，最终结合症状、ALT升高（≥2.5倍正常上限）及至少两项实验室指标（HEV RNA阳性、IgM阳性或IgG≥4倍升高）确诊。

图1 研究设计和分析数据集

结果显示，自然感染抗体针对HEV感染的保护效果在50%～60%左右并可维持长期稳定。在PI-A的55个月随访中，血清阳性者的HEV感染率为0.8/100人年，显著低于血清阴性者的1.8/100人年，经年龄、性别和居住乡镇 校正 后，可以降低58.5%（95%CI 44.8~68.7）的感染风险；在OI-A的103个月随访中，对应可以降低56.2%（45.1~65.1）的感染风险；且保护作用在随访期间均未见明显衰减（图2）。研究团队进一步对保护性抗体水平进行了探索，结果显示基线抗HEV IgG浓度与再感染发生风险呈非线性 量效关系 ，抗体水平≥0.25 WU/mL即可将感染风险降低至少50%，而≥5.0 WU/mL者在观察期内无感染事件发生。在临床结局方面，持续10年的肝炎监测共发现10例戊肝患者，其中2例来自血清阳性组，经 校正 后可降低71.5%（-37.9~94.1）的发病风险；并且，所有6例住院病例均出现在血清阴性组，提示自然感染抗体不仅能降低发病风险，还能显著减轻疾病严重程度。此外，血清阳性感染者的ALT升高幅度更小，抗体增幅更低，进一步支持其临床表现更轻。

图2 戊肝自然感染抗体针对再感染的保护作用

本研究通过长期队列数据，首次在人群水平证实戊肝自然感染抗体的长期保护作用，并对戊肝保护性抗体水平进行了进一步探索，加深了对相关领域的理解。需要强调的是，鉴于戊肝自然感染抗体提供的保护作用比较有限，并且HEV感染在孕妇、基础肝病人群及免疫低下人群中可能导致严重后果，依赖自然感染建立群体免疫既不现实也不安全，在HEV高流行地区推广安全高效的疫苗仍然具有重要的公共卫生价值。

近日，该研究成果以题为“Long-term protection from naturally acquired immunity against hepatitis E virus reinfection”的研究论文在线发表于《 Nature Communications 》。传染病疫苗研发全国重点实验室刘晓辉、江苏省东台市疾控中心臧霞为论文共同第一作者。张军、庄春兰、黄守杰为论文共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、福建省自然科学基金、中央高校基本科研业务费及中国博士后科学基金等项目资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66188-8

来源： 传染病疫苗研发全国重点实验室

编辑：老Q