最新Nat. Biotechnol.—抗体-凝集素嵌合体！

免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤治疗的重要支柱，但其总体应答率仍然有限。以 PD-1/PD-L1或CTLA-4为代表的经典免疫检查点通路，主要聚焦于蛋白–蛋白相互作用，而越来越多研究表明，肿瘤细胞表面的异常糖基化同样构成了一条重要但长期被忽视的免疫抑制轴。

多种肿瘤中过度表达的唾液酸化糖链可通过与免疫细胞表面的 Siglec 等凝集素受体结合，抑制吞噬、细胞毒性和炎症信号，从而促进免疫逃逸。然而，迄今尚无获批药物直接靶向这类“糖免疫检查点”。

在近期发表于 Nature Biotechnology的研究中，Carolyn R. Bertozzi研究团队提出了一种全新的分子设计策略——抗体-凝集素嵌合体（antibody–lectin chimeras, AbLecs），试图在保持抗体靶向特异性的同时，实现对免疫抑制性糖-凝集素相互作用的精准阻断。

该工作系统性地展示了 AbLecs 在体外和体内模型中优于传统单抗及其联合用药的免疫增强效果，为糖免疫检查点提供了一种可行的药物开发路径。

AbLecs 通过抗体臂靶向肿瘤抗原，并在免疫突触处阻断 Siglec-糖链相互作用，从而增强免疫效应。

AbLecs 的分子设计：低亲和力凝集素的精准靶向

糖链作为抗原本身免疫原性弱、结构异质性高，直接开发高亲和力抗糖抗体始终面临技术瓶颈。为绕开这一问题，作者反其道而行之，利用凝集素受体本身作为“诱饵受体”。

AbLecs 由三部分组成：一侧是高亲和力的肿瘤靶向抗体 Fab（如抗 HER2 的曲妥珠单抗），另一侧是来源于 Siglec-7 或 Siglec-9 的胞外糖结合结构域，二者通过工程化 Fc 骨架组装成异源三聚体结构。

AbLecs的作用机制及药效

这种设计的关键在于空间和浓度效应。单独存在时，Siglec 结构域与糖链的结合亲和力仅处于 μM 级别，难以作为药物使用。但当其与高亲和力抗体偶联后，AbLecs能够在肿瘤细胞表面富集，从而显著提高局部有效浓度，使低亲和力的凝集素结构域得以稳定占据糖结合位点。

实验结果显示，HER2 靶向 AbLecs 在细胞表面的表观结合常数（KD）仍处于低 nM 水平，与母体抗体相当，同时保留了对 Siglec 配体的选择性阻断能力。

阻断糖免疫抑制，显著增强抗体效应功能

在功能层面，作者系统评估了AbLecs 对多种免疫细胞效应的影响。在人源原代巨噬细胞、NK 细胞以及中性粒细胞模型中，AbLecs 均显著增强了抗体依赖的吞噬（ADCP）和细胞毒性（ADCC），其效果不仅优于曲妥珠单抗单药，也优于“曲妥珠单抗 + Siglec 阻断抗体”或“曲妥珠单抗 + 唾液酸酶”等组合策略。

机制研究表明，AbLecs 并非简单地增强 FcγR 介导的激活信号，而是在免疫突触层面同时完成两件事：一方面通过Fc 区域招募并激活免疫细胞，另一方面通过凝集素结构域排斥 Siglec 受体进入突触区域，从而解除抑制性信号。

AbLecs 在免疫突触中排斥 Siglec 受体富集，解除抑制性信号

成像实验显示，与传统抗体相比，AbLecs处理后 Siglec-7 在免疫突触中的富集显著下降，提示其在空间层面重塑了免疫调控界面。

人源化小鼠模型验证及联合治疗潜力

由于 Siglec 家族在小鼠与人之间存在显著差异，作者构建并使用了同时人源化 Siglec-7/9 与 FcγR 的转基因小鼠模型，以评估 AbLecs 的体内疗效。

在 HER2 阳性肿瘤肺转移模型中，Siglec-9 靶向 AbLec 显著降低了肺部转移灶数量，整体疗效优于曲妥珠单抗。尽管 Siglec-7 AbLec 的效果在统计学上略逊一筹，作者认为这与模型中不同Siglec 配体的表达谱有关。

AbLecs 在人源化 Siglec-FcγR 小鼠模型中显著降低肿瘤转移负荷

进一步实验还表明，AbLecs 可与 PD-1/PD-L1 或 CD47/SIRPα 等经典免疫检查点阻断产生协同效应，提示糖免疫检查点代表了一条非冗余的免疫调控通路。这一特性使 AbLecs 具备成为联合免疫治疗“基石模块”的潜力，而非简单的功能增强剂。

总结与展望

总体而言，这项研究提出并验证了AbLecs 作为一类全新的糖免疫检查点阻断策略，在分子设计、机制阐释和体内验证层面均具有较高完成度。与直接靶向糖链或全身阻断 Siglec 的策略相比，AbLecs 通过肿瘤抗原实现空间限制，有望在提高疗效的同时降低免疫相关不良反应。

尽管其临床转化仍需进一步评估安全性、药代动力学和生产复杂度，但该工作无疑为肿瘤免疫治疗开辟了一条此前难以触及的调控方式。

参考文献:Nat Biotechnol(2025).

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