鼻咽癌治疗的演进格局

引言

鼻咽癌（NPC）是一种具有独特区域分布和病因学的上皮性恶性肿瘤，其治疗范式在过去数十年间经历了深刻的变革。得益于对NPC基因组学和免疫景观的深入理解，治疗策略已从单一的放射治疗演进为多学科综合治疗，并成功整合了化疗与免疫治疗。

一、鼻咽癌的分子驱动机制

NPC的发病机制与EB病毒（EBV）的潜伏感染密切相关。II型EBV潜伏感染在驱动上皮恶性转化中扮演着关键角色，其病毒潜伏基因，尤其是潜伏膜蛋白1和2A（LMP1和LMP2A），通过调控增殖、分化和炎症等关键通路，成为核心的致癌驱动因子。全外显子组和全基因组测序研究进一步揭示了其他体细胞驱动突变，包括通过EBV LMP1在超过90%的NPC中实现的核因子-κB（NF-κB）的组成性激活，以及TRAF3、CYLD、NFKBIA等关键负调控基因和ARID1A、BAP1、KMT2D/3等染色质调节基因的异常。

尽管“可成药”突变（如PIK3CA突变和微卫星不稳定性）在NPC中较为少见（<5%），但其他特征为治疗干预提供了丰富的机会。例如，在79%和47%的NPC中分别观察到宿主先天性和适应性免疫的破坏，这为免疫治疗干预提供了理论基础。此外，广泛的表观遗传组和基因组不稳定性导致了NPC中DNA修复缺陷和MTAP缺失的高发生率。

在生物标志物开发方面，血浆EBV DNA检测技术的进步，通过对EBV基因组的靶向测序和片段组学分析，显著提升了检测精度，从而改善了NPC的早期筛查、治疗后微小残留病（MRD）监测和预后判断的准确性。单细胞水平的转录组分析结合空间维度技术揭示了NPC的肿瘤微环境（TME）富含表达PD1、TIGIT、LAG3和TIM3等免疫检查点蛋白的耗竭T细胞表型，以及免疫抑制性的调节性T细胞和髓源性抑制细胞。这些细胞成分，连同NPC TME中不同细胞区室的三级淋巴结构，可能共同协调调节对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应。

二、早期药物开发

在过去十年中，NPC的早期临床试验已从评估在其他癌症中已证实活性的新药，转向了针对NPC患者扩展队列的首次人体I/II期“篮子试验”。除了细胞毒性化疗，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）受体信号的药物也在NPC中显示出活性。

然而，ICI的初步发展因其在未经选择的人群中单药活性有限而面临挑战，而旨在克服原发性耐药的新型ICI组合策略的评估，则因缺乏免疫活性、患者来源的临床前模型而受限。为填补这些空白，当前的早期临床试验正聚焦于EBV潜伏蛋白和免疫检查点蛋白等新靶点，以重塑TME。同时，抗体药物偶联物和双特异性抗体的临床试验数量也在增加，治疗性疫苗和工程化细胞疗法也重新焕发了活力。

例如，在EBNA1抑制剂VK-2019的首次人体试验中，部分患者观察到了有临床意义的缓解，肿瘤活检显示病毒基因表达被抑制且免疫相关通路被调节。值得注意的是，靶向B7-H3（一种在NPC中普遍上调的免疫检查点分子）的抗体药物偶联物YL201，在重度预处理的NPC患者中显示出令人鼓舞的活性，客观缓解率（ORR）达到48.6% 。NPC中LMP1依赖性SSTR2表达的发现也赋予了其诊疗一体化的潜力，针对SSTR2的放射性配体疗法临床试验正在进行中。

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三、复发或转移性NPC的治疗

复发或转移性NPC的治疗格局随着PD-1抑制剂被整合进一线治疗而发生了根本性改变。美国FDA基于III期JUPITER-02试验批准了toripalimab联合吉西他滨-顺铂方案，该方案相较于吉西他滨-顺铂单药显著改善了无进展生存期（PFS）（中位21.4个月 vs 8.2个月；HR = 0.52），3年总生存率（OS）也显著提高（64.5% vs 49.2%；HR = 0.63），5年OS率更是超过了50%。类似的PFS获益也在III期CAPTAIN-1st和RATIONALE-309试验中分别由camrelizumab和tislelizumab证实。

然而，关于维持策略和克服ICI获得性耐药的挑战依然存在。正在进行的试验正在评估toripalimab联合卡培他滨的维持治疗，以及nivolumab联合或不联合抗LAG3抗体relatlimab的方案。

在铂类预处理过的复发或转移性NPC患者中，III期KEYNOTE-122试验显示，pembrolizumab虽未优于化疗，但毒性更小。ICI双药疗法已在II期试验中进行了探索，为患者提供了一种无化疗的替代选择。例如，nivolumab联合ipilimumab在铂类耐药NPC中取得了38%的ORR和19.5个月的中位OS。Toripalimab联合抗LAG3抗体LBL-007在免疫治疗初治和经治患者中的ORR分别为33.3%和11.8%。

鉴于NPC中VEGF的过表达及其在免疫逃逸中的作用，PD-1抑制剂联合抗血管生成治疗具有强大的转化医学依据。PD-1抑制剂联合VEGF酪氨酸激酶抑制剂的单臂II期试验在重度预处理的NPC患者中报告了令人鼓舞的活性。但在既往接受过放疗和血管侵犯的患者中需保持谨慎，因为一些研究报告了严重的鼻咽坏死、血栓和出血事件。在一项随机II期试验中，pembrolizumab联合贝伐珠单抗相较于pembrolizumab单药显著改善了ORR（58.3% vs 12.5%；RR = 4.7）和PFS（中位13.8个月 vs 1.6个月；HR = 0.25）。值得注意的是，38%在进展后交叉至联合组的患者对治疗有反应，表明该方案即使在PD-1耐药疾病中也可能获益。

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四、局部晚期NPC的治疗

尽管采用了诱导化疗和同步放化疗（CCRT），仍有20-30%的局部晚期NPC患者在五年内复发，凸显了治疗进步的必要性 。PD-1抑制剂在复发/转移性NPC中的成功，激发了其更早整合进治疗策略的兴趣。

III期CONTINUUM试验显示，在诱导化疗和CCRT基础上加用sintilimab改善了3年无事件生存期（EFS）（86% vs 76%；HR = 0.59）。III期DIPPER研究也显示，在诱导化疗和CCRT后辅助使用camrelizumab同样改善了EFS（3年EFS 86.9% vs 77.3%；HR = 0.56） 。一项随机II期试验（NCT03925090）也报告，在CCRT基础上联合诱导和辅助toripalimab，相较于CCRT加安慰剂改善了2年无病生存期（92% vs 74%；HR 0.40），其III期确证性试验（NCT04557020）正在进行中 。在局部晚期环境中，PD-1抑制剂联合抗血管生成治疗也正在被探索（NCT05305131）。

这些研究共同表明，PD-1抑制剂在局部晚期NPC中具有治疗获益。除了疗效，ICIs还可能实现治疗降级，以减少长期化疗或放疗的毒性，目前正在III期TIRA试验（NCT04907370）中进行研究。然而，ICIs也存在潜在的长期免疫相关不良事件，因此谨慎选择患者以最大化获益-风险比至关重要。在缺乏预测性生物标志物的情况下，基于血浆EBV DNA水平或对诱导化疗反应的风险分层可能有所帮助，正如一项正在进行的III期试验（NCT04453826）所评估的，该试验在反应不佳的患者中使用camrelizumab。未来的发展方向应优先考虑生物标志物开发、优化患者选择、确定ICI整合的最佳时机（诱导、同步或辅助）以及安全的降级治疗策略。

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结语

NPC转化研究的进展极大地改善了患者的临床结局。此外，放疗技术的改进、质子治疗的应用以及微创手术的发展也对此做出了积极贡献 。未来的优先事项应聚焦于完善和协调血浆EBV DNA检测平台在NPC筛查中的临床实施 。此外，应优先优化和整合NPC在血浆和肿瘤中的临床与组学特征分析，以在临床实践中实现免疫治疗的个体化，并为早期临床试验选择参与者。鉴于ICI在晚期NPC的姑息治疗和新辅助治疗中已显示出显著活性，可以预见在不久的将来，ICIs在早期NPC中的临床研究也将成为现实。

参考文献：

Evolving landscape of nasopharyngeal carcinoma therapy. Nat Cancer. 2025 Sep;6(9):1480-1482.

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