ISQP2025专家访谈 | 郑青山教授：定量药理学模型之辩 —— 无关对错与重在证据

编者按：模型化方法已成为早期新药临床试验的主要数据分析方法，甚至是剂量选择的标准化方法。因此，建模与模拟在药物研发决策中必可少。但是，国内合格的定量药理学家屈指可数，年青的同行们在建模过程中，面临诸多挑战。在2025年第11届定量药理学与新药评价会议（ISQP）上，上海中医药大学郑青山教授在主题报告中，阐述了模型评价的系统化方法及实践难题，通过典型案例，揭示了模型评价中的深层次问题。《药学瞭望》就报告的相关内容，与他深度对话。

《药学瞭望》：您的选题宗旨是什么，事先有何考虑？

郑青山教授：业内知道，FDA新指南认为，PK-PD模型化分析是早期试验的主要设计方法和数据分析方法，也是剂量优选的标准化方法，否则结果可能不被接受。而且，不再提及基于概率的方法，改用剂量-效应关系，或者血药暴露-效应关系（E-R）分析。因为血药浓度比剂量要敏感得多，PK-PD的模型化分析，在小样本量下就可评价有效性和安全性，加上多个试验可合并或滚动分析，以及桥接和外推等手段，使得定量药理学成为极为强大的工具。

相对来说，定量药理学是个小众学科，当普及性不够时，作为一个先行者，就会鼓动更多的同行去学习和使用。到了现阶段，从业人员很多，出现了新问题。例如，有的同行，可能是缺少经验，简单化或乱做一气，没有发挥模型化方法应有的作用，甚至建模数据是选择性的，而不是FDA要求的“全部数据”。有的申办方也有问题，在研究时间和预算上，提出一些不切实际的要求，让人应付差事，甚至用R代码跑一个单因素E-R回归图，然后下结论：没有暴露-效应关系，用探索性结果替代研究结论。国外对此评价十分负面，一般行业内流传，定量药理学是生物统计学的“12倍时间量”。作为定量药理学发展的亲历者，不知道为什么，总有一种责任感，我最近的报告都是在讲存在问题，总不能误入歧途吧，那样的话，对学科发展不利，对国家新药研发也是有害的。

《药学瞭望》：为什么报告一开始就给定量药理学做了一个理念定位：“模型引导，做多求少（Model-Guided More for Less）”，有何依据？

郑青山教授：定量药理学是发展中的年轻学科，国际指南尚在起草阶段，对于行业以外的人，难以用一两句话，阐明其科学内涵，主要是说不清。但有一点是肯定的，定量药理学手段多样，灵敏，能够利用多源数据建模，一旦成功，通过计算机模拟，能够洞悉数据背后的规律，可以回答诸多疑问，而不是开展额外试验。例如，通过血药浓度与心电图QT间期（QTc）的建模分析，在很小的样本量下，甚至作为首次人体试验的加载研究，就可以判断结果，而不必开展昂贵的完全QTc延长试验（TQT）。

王亚宁博士曾是FDA定量药理学部的部长，我记得他曾说过，在整个FDA监管体系中，审评员遇到证据缺失的第一反应是，增加试验！只有定量药理学部门，其理念是多建模，少做试验。这就是模型引导新药研发模式，又称为MIDD，在FDA广受申办方欢迎的原因。这种理念，如何用一句话来表达，我想了很久，觉得“模型引导，做多求少”是合适的。不要忽视一句口号的作用，有一个统计学家叫Box，说了一句 “模型总是错的，但有些是有用的”，各人理解不同，产生许多误解。

《药学瞭望》：您在报告提到模型评价的5个维度，或者称为5种方法，又特别强调第1个和第5个特别重要，为什么？

郑青山教授：在模型评价上，的确需要综合的和系统的评估，有关5个维度，这里再重复一遍：一是统计学支撑，要求采用最简模型，防止过拟合；二是拟合优度，应能够解释主要变异，且残差无系统性结构异常，如伞形；三是模型稳健性，要通过Bootstrap法验证数据轻微变化或扰动时，不引起参数大幅变动；四是预测可靠性，通过可视化预测检验，评估三个预测区间的分离度和实测线位置；五是专业合理性，要求参数和结果具有可解释性，结果符合逻辑或机制，与外部数据保持一致性。

现在的问题主要出在第1和第5种方法。第1种是统计学问题，许多年青同行对统计学概念认识不深，在建模之前，对于关键变量进行暴露-效应（E-R）数据检视时，看到P>0.05，则认为，模型不成立，不能建模，无法建模，无E-R关系，如此等等，从而放弃建模，显然是不对的。数据检视是个单因素分析，P>0.05只是提示，暴露变化导致的效应变化没有统计学意义，或者说，不能解释效应变化。但是，不代表多因素建模后的结论，即便没有E-R关系的模型，同样提供重要信息。

我在报告中的第1个实例，就是一个没有E-R关系的模型（右图），结果发现，用药组0暴露者，与其他不同水平的暴露者，甚至高暴露者，疗效一致，提示无效。而右图中纳入了安慰剂人群，反而提示有试验质量问题，这是多么重要的信息！因此，模型化分析，不但能够判断药物的有效性、安全性，还能判断试验质量。一些有争议的上市药物，有一个共同特点，就是没有PK-PD建模与模拟。

左：暴露变化呈现一个水平效应，即无E-R 关系；右：暴露变化呈现两个水平效应，E-R 关系存疑，需要进一步支撑。

另外，对于某个协变量模型的参数，其相对标准误（RSE%）大于50%，表示此协变量的变化所引起的效应变化，没有呈现统计学意义，但是不一定没有专业意义，FDA认为可以通过模拟来确认。我国早期的定量药理学分三大块：药动学，药效学，再通过统计学将两者关联，而且定量药理学家就是统计学专家。所以，定量药理学工作者掌握统计学知识非常重要的。

《药学瞭望》：的确如此，那么请谈谈第5个评价方法的重要性吧。

郑青山教授：实际上，第5个方法是专业上的可解释性。先说说试验统计学的原理，在试验设计阶段，统计学人员通过随机化方式，将各种混杂因素均衡地分配到各剂量组中，当组间出现药效差异时，就是源自用药的不同（或称处理），所以随机是统计的基石。而定量药理学则不同，属于事后分析，通过建模过程扣除混杂因素，然后去发现暴露水平变化是否会引起效应随之变化，称为E-R关系。对于较弱的E-R关系，我们总是很小心，希望在临床终点以外，增加机制指标的模型，或者从动物实验，或者从文献数据获得证据，形成证据链。具有证据链的结论，就是稳健的，也是可解释的。

我报告中的第2个例子也是如此，从临床数据本身看，PK-PD模型无可挑剔，模型很好地描述了数据，而且具有明确的E-R关系，很显然，药物是有效的。但是，与同靶点药文献数据所建的模型相比，安慰剂疗效太好，用药组的净疗效太低。注意，不同试验的净疗效具有良好的可比性。由于模型结果不能被外部数据所解释，促使申办方检测了留置的安慰剂患者血样，最终发现，部分安慰剂与试验药搞混了。这种事件在早期试验，已发生多起，好在没有造成误判。可见，模型结果的可解释性，或者说建立证据链，是多少重要！

《药学瞭望》：就第2个例子的模型来说，这是一个正确模型，还是错误模型？

郑青山教授：还是回到Box那句话，“模型总是错的，但有些是有用的”。我读了他的传记，发现他的真实意图是，鼓励建模，小心误用。但是，用“对和错”去评价模型，容易让人产生误解。我上面介绍是的2个例子，都不能用对错去判断。比如，第2个例子，模型建得很好，如果直接用作决策的话，则产生误导：药效很弱，停止开发。但是，外部数据，又让这个模型提供了线索，否则将不会发现错在何处。因此，我的结论是：模型无关对错，重在提供证据。

专家简介

郑青山

上海中医药大学

博士，教授，博士生导师，上海中医药大学药物临床研究中心主任

中国药理学会定量药理学专业委员会主任委员

第3届和第5届国际定量药理学和新药评价会议的大会主席

第一届中日韩定量药理学会议（A3 Symposium）主席；9种重要期刊编委，包括中国药理学报 (英文）、中国新药杂志、DIA Global Forum、药学学报、中国药理学通报、中国临床药理学杂志、中国循证医学杂志、中国临床药理学与治疗学杂志、药物不良反应杂志

参与起草国际指南“计算机化系统在新药研究中的应用”。
??? 主要从事定量药理学和临床药理学研究，即基于模型化与模拟化手段，定量评价中药临床药效学、药动学和复方配伍的相互作用动力学。已发表论文200余篇，SCI论文50余篇，单篇最高引用超过490次；省部级科技进步二等奖2项。与孙瑞元教授所主编的大型定量药理学计算软件（DAS），用户发表应用论文引用此软件已达16400多次。主持过国家和省部级课题多项。

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（来源：药学瞭望）