NPJ Parkinson’s Dis丨刘军/范雨团队大规模外显子组测序发现六个帕金森病新候选风险基因

帕金森病（ Parkinson’s Disease, PD ）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制涉及遗传、环境和衰老等多重因素的相互作用。尽管全基因组关联研究（ GWAS ）已识别出许多常见的风险位点，但它们仅能解释一小部分遗传度。那些 罕见、高影响的编码区变异（如截短变异 PTVs ） 对 PD 发病的贡献仍是未解之谜，被称为 PD 遗传结构中的 “ 缺失环节 ” 。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科刘军教授 和范雨博士后 团队在国际期刊NPJ Parkinson’s Disease上发表了题为Whole-Exome Sequencing and Burden Analysis Identify Six Novel Candidate Risk Genes and Expand the Genetic Landscape of Parkinson’s Disease的研究论文。该研究利用迄今为止最大规模的帕金森病外显子组测序（ WES ）数据，系统性地识别了与PD风险相关的新型罕见基因，显著扩展了PD的遗传图谱。

研究团队利用英国生物样本库（ UK Biobank ）的 WES 数据，纳入了 3,602 例 PD 患者 和 145,496 例严格筛选的欧洲血统健康对照。他们重点关注高可信度的 蛋白截短变异（ Protein-Truncating Variants, PTVs ），并进行了严格的基因水平关联负担分析（ Gene-Burden Testing ），以系统性地发现与 PD 风险显著相关的基因。

1. 发现九个显著关联基因，六个为新型基因

• 基因负担分析共识别出 PTVs 在 PD 患者中频率显著升高的 九个基因（ P _SKAT-O < 2.5 × 10 -6 ）。

• 其中包括 三个已报道 与 PD/ 帕金森综合征相关的基因： ATP5F1C 、 COMMD9 、和 OPA1 。

• 更重要的是，研究识别出 六个新型候选风险基因： RGMB 、 SNX13 、 MGST2 、 NMBR 、 RCBTB1 、和 JAG1 。

• RGMB 基因的 PTVs 显示出最强的统计学关联（ OR = 12.54 ），而 OPA1 PTVs 在 PD 患者中具有最高的携带频率（ 0.17% ），提示其潜在的临床相关性。

2. 罕见截短变异而非错义变异驱动致病性

• 与 PTVs 的强关联相反，研究团队对这九个基因的 错义变异（ Missense Variants ） 进行分析，无论采用何种致病性预测阈值，均未发现与 PD 风险存在显著关联。

• 这一结果有力地支持了这些基因的致病性主要是由 高影响、导致蛋白质功能丧失（ Loss-of-Function ）的罕见 PTVs 所驱动。

3. 稳健性分析与功能富集通路

• 通过排除携带已知 PD 致病突变个体的 敏感性分析，八个基因（除了 SNX13 ）的关联性仍保持统计学显著。

• 功能富集分析（ GO Molecular Function ）揭示了与 Notch 结合（ Notch binding ） 和 谷胱甘肽转移酶活性（ glutathione transferase activity ） 相关的分子功能富集，为后续的机制研究提供了新的生物学靶点。

4. 提出选择性易损性新模型

• 研究发现，这九个候选基因的表达水平在脑区与非脑区之间并 不具有高度特异性，提示它们可能参与到 普遍存在的基础细胞过程 中。

• 研究团队推测，当这些基础功能被罕见 PTVs 损害时，可能导致细胞的普遍功能缺陷，进而使得 代谢需求高、轴突投射广泛 的黑质多巴胺能神经元表现出 独特的易损性 和选择性退化，从而解释了广泛的遗传缺陷如何选择性地表现为 PD 这一局部神经退行性疾病。

该研究是迄今为止利用大规模外显子组数据识别 PD 罕见编码变异的有力工作。它不仅确认了 ATP5F1C 、 COMMD9 和 OPA1 等基因在 PD 中的作用，更重要的是，通过对高可信度 PTVs 的严格聚焦，成功识别出 六个新型候选风险基因。

• 扩展了遗传图谱： 显著丰富了 PD 的遗传图谱，提供了 PD 缺失遗传度（ Missing Heritability ）的重要解释。

• 聚焦高影响变异： 强调了罕见、高影响的 PTVs 在 PD 发病机制中的核心作用。

• 指明新研究方向： 为 PD 的机制研究、生物标志物发现和开发靶向治疗策略（如针对 RGMB 、 SNX13 、 MGST2 等新基因的通路）提供了关键的新靶点。

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科范雨博士后、胡震副主任医师 和 放射科严琴琴博士后 为本文的共同第一作者。神经内科刘军教授 和 范雨博士后 为共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41531-025-01195-6

制版人：十一

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