PNAS | 于烨/汪津团队：离子通道偏好性激活与功能编码再获实证

“ 偏好性激活（ biased activation ） ” 已被确立为阐释 G 蛋白偶联受体（ GPCR ）信号转导范式差异性的核心概念；其分子本质在于，不同配体于同一正构位点结合后，可差异性稳定受体构象，进而选择性地招募特定效应蛋白，触发非重叠的下游级联，实现表型特异的信号输出。相较之下，离子通道 —— 尤其是电压门控（ VGIC ）与配体门控（ LGIC ）两大经典家族 —— 长期被框定于 “ 单一刺激 - 单一开放 ” 的高度特异性门控模型： VGIC 基本以膜电位去极化为唯一开关，奠定动作电位频率； LGIC 则依赖突触递质脉冲（量子释放）完成毫秒级门控，执行线性信号编码。由此衍生的范式预设，使得 “ 离子通道是否可利用偏好性构象变化实现多通路信号分流 ” 成为领域内悬而未决的基本问题。

中国药科大学 / 兰州大学 于烨 教授 / 孙萌阳 副教授团队 2024 年 3 月于

Neuron

2025年12月10 日 ， 中 国药科大学/兰州大学 于烨 教授/中国药科大学 汪津 副研究员团队 在PNAS上发表了文章 Endogenous forms of ATP—ATP 4- and MgATP 2- —orchestrate distinct pathophysiological signaling via biased activation of P2X3 receptor s ， 在 另一类配体门控通道P2X3受体中亦观察到相似现象，这提示 “ 偏好性编码（ biased signaling） ” 可能是离子通道信号转导的一种普适性调控原理 。 该研究 首 次发现并证实了 离子通道P2X3受体存在偏 好 性激活现象 。内源性的MgATP² ⁻ 和ATP ⁴ ⁻ 作为P2X3受体的天然配体，会通过不同的机制激活P2X3，从而介导偏 好 性的别构调控，并产生差异化的下游信号。具体而言，MgATP² ⁻ 对P2X3的激活在咳嗽反射中发挥关键作用。通过选择性阻断MgATP²⁻的激活，小分子药物可以在不影响味觉的情况下抑制咳嗽。

细胞外ATP以MgATP² ⁻ 和ATP ⁴ ⁻ 等形式存在，而P2X3能对二者作出反应。以往的结构 生物学 研究认为这两种ATP以相同方式被受体识别。该研究通过突变体、荧光分子光谱测量、分子动力学以及小分子干预等，发现ATP ⁴ ⁻ 与MgATP² ⁻ 尽管结合于同一正构位点，却与P2X3产生不同的相互作用方式，触发的受体构象变化也存在显著差别。这些变化不仅局限于受体的胞外域，还沿着受体延伸至受体胞内结构域。这样的差异意味着P2X3受体并非如传统模型所描述的那样是一种“单一开关”，而更像是一个具备多条内部线路的精密装置，可根据不同ATP形态呈现出不同的激活状态。

为了验证这两条激活路径是否真正导致不同的生理结果，研究团队构建了点突变小鼠 P2rx3 D158A/D158A 。在该品系小鼠内，P2X3受体失去了对MgATP² ⁻ 的反应，但仍能够对ATP ⁴ ⁻ 保持正常敏感性。通过对这些小鼠的生理行为分析，研究团队发现突变小鼠的咳嗽反射明显下降，而疼痛反应和对甜味的偏好却保持在正常水平。与之对比，完全敲除P2X3的小鼠不仅咳嗽反射大幅下降，疼痛与味觉功能也全面受损。这样的对比显示，咳嗽反应主要依赖于MgATP² ⁻ 激活的P2X3通路。进一步，研究发现变构抑制剂ATA能选择性调节ATP ⁴ ⁻ 与MgATP² ⁻ 的作用，从而在体内表现出不同的镇咳与味觉偏好效应。

这些发现揭示了P2X3在其内源性配体作用下的一种全新激活机制，类似于G蛋白偶联受体中观察到的偏 好 性激活机制，为开发靶向P2X3受体的无味觉副作用的新型治疗策略提供了新的思路，同时也为研究其他配体门控型离子通道带来新的启示。中国药科大学/兰州大学于烨教授和已毕业研究生马雪飞博士为共同通讯作者。中国药科大学汪津副研究员、管理、王庭庭和谢堂轩为并列第一作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2504688122

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