天然氨基酸逆袭阿尔茨海默病！Neurochem Int｜口服精氨酸瓦解 β 淀粉样斑块，低成本疗法有望快速临床转化

阿尔茨海默病（AD）是全球最主要的痴呆症类型，目前已影响超 5000 万人，随着人口老龄化加剧，它正成为重大公共卫生挑战。这种疾病的核心病理特征是大脑中 β 淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集形成斑块，以及 tau 蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，最终导致神经元损伤和认知功能衰退。

尽管近年来靶向 Aβ 的单克隆抗体药物（如 lecanemab、donanemab）已获批上市，但它们疗效有限，不仅价格高昂，还可能引发淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等副作用，让许多患者难以负担和耐受。因此，开发安全、低成本、易获取的治疗方案，成为全球科研界的迫切需求。

发表于《Neurochemistry International》期刊的一项新研究，为 AD 治疗带来了突破性希望：近畿大学及合作机构的研究人员发现，口服精氨酸—— 一种天然存在的氨基酸，同时也是临床认可的安全化学伴侣，能显著抑制 Aβ 聚集，减轻其毒性作用，在多种 AD 动物模型中展现出强效的神经保护效果。

该研究由近畿大学医学院神经内科的藤井佳奈子、永井良隆教授，以及近畿大学生命科学研究所的竹内俊秀副教授共同领导，其核心优势在于精氨酸的安全性和可及性，为 AD 治疗的快速临床转化奠定了基础。

研究团队首先通过体外实验验证了精氨酸的抗 Aβ 聚集能力。他们将 Aβ42 肽段在 37℃下孵育，发现随着孵育时间延长，Aβ42 会逐渐聚集，而精氨酸能以浓度依赖的方式抑制这一过程——当精氨酸浓度达到 1mM 时，Aβ42 聚集量减少 80%，效果媲美已知的抗聚集分子 EGCG。电镜观察进一步显示，未经处理的 Aβ42 会形成长纤维状聚集物，而精氨酸处理后，这些纤维明显缩短、断裂，难以形成具有毒性的淀粉样结构，直接证明了精氨酸对 Aβ 聚集的抑制作用。

基于体外实验的积极结果，研究团队在两种经典 AD 模型中进行了体内验证。第一种是表达带 Arctic (北极家族性)突变（E22G）Aβ42 的果蝇模型，这种突变会导致 Aβ42 更易聚集，进而引发果蝇眼部组织损伤和眼萎缩。

口服给予精氨酸后，果蝇幼虫眼盘内的 Aβ42 沉积剂量依赖地减少，且不影响 Aβ42 转基因的表达；成年果蝇的眼部萎缩症状也得到显著改善，10mM 和 30mM 剂量的精氨酸能有效维持眼部正常大小，证明精氨酸能在体内抑制 Aβ 聚集并减轻其毒性。

第二种是更贴近人类 AD 病理的 AppNL-G-F 基因敲入小鼠模型，这些小鼠携带瑞典、北极、Beyreuther/Iberian 三个家族性 AD 突变，会随年龄增长自然出现 Aβ 斑块沉积和行为异常。研究人员从小鼠 5 周龄开始，在饮用水中添加 6% 精氨酸（人体等效剂量约 940mg/kg/天，约为日本临床获批最大剂量的两倍，且已证实对野生型小鼠无不良影响），持续给药至 6 个月和 9 个月。

结果显示，6 个月时，精氨酸处理组小鼠的大脑皮层和海马区——AD 病理损伤最严重的区域，Aβ 斑块的数量和面积均显著减少，尤其是致密核心斑块（淀粉样聚集的成熟形式）减少更为明显；生化分析表明，大脑中不溶性 Aβ42（具有强毒性的聚集形式）水平大幅降低，而可溶性 Aβ42 无明显变化，说明精氨酸主要抑制 Aβ 的聚集过程，而非影响其产生。

更令人振奋的是，精氨酸的益处不止于减少 Aβ 沉积。在 9 个月大的 AppNL-G-F 小鼠中，接受精氨酸治疗的小鼠在 Y 迷宫测试中表现更佳，自发活动的总距离和臂进入次数明显增加，行为异常得到改善；同时，大脑中与神经炎症相关的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF）基因表达水平显著降低——神经炎症是 AD 进展的关键推手，能加剧神经元损伤，这一发现表明精氨酸还具有抗炎作用，能全面改善 Aβ 介导的神经病理表型。

值得强调的是，精氨酸并非全新化合物，它已在临床上用于治疗尿素循环缺陷、线粒体肌病等疾病，且在脊髓小脑性共济失调 6 型（SCA6）的 2 期临床试验中展现出良好的安全性和潜在疗效。作为化学伴侣，精氨酸还能抑制多聚谷氨酰胺蛋白、α-突触核蛋白等多种易错误折叠蛋白的聚集，意味着它不仅对 AD 有治疗潜力，还可能适用于帕金森病、肌萎缩侧索硬化等多种神经退行性疾病。

研究人员同时提醒，实验中使用的精氨酸剂量和给药方案是为科研设计的，与市面上的膳食补充剂不同，不能直接替代治疗；且目前研究仍处于动物实验阶段，AppNL-G-F 小鼠未完全复刻人类 AD 的所有病理特征（如 tau 缠结和明显神经元丢失）， 散发性 AD 患者是否能获得同样效果，还需进一步临床研究验证。但鉴于精氨酸口服方便、成本低廉、安全性高且具有良好的脑渗透性，它有望绕过传统药物开发的早期障碍，快速进入临床转化阶段。

这项研究通过药物重定位策略，为 AD 治疗提供了一种经济有效、易于大规模推广的新方向。它不仅深化了我们对 Aβ 聚集机制的理解，更让全球数千万 AD 患者看到了低成本治疗的希望。未来，随着临床研究的推进，精氨酸有望成为 AD 预防和治疗的重要选择，甚至为其他蛋白质错误折叠相关疾病的治疗提供借鉴，真正实现 “老药新用” 的临床价值。

参考文献：

Kanako Fujii et al, Oral administration of arginine suppresses Aβ pathology in animal models of Alzheimer's disease. Neurochemistry International, 2025; 191: 106082 DOI: 10.1016/j.neuint.2025.106082.

撰文 | 生物谷

编辑 | 目兮

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