中国博后一作，类器官之父最新Nature论文：人类肠道M细胞与树突状细胞类似，发挥抗原呈递作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

M 细胞（Microfold Cell）是存在于派尔集合淋巴结中的一类稀有的肠道上皮细胞，通常认为，M 细胞将抗原转运至黏膜下抗原呈递细胞，而对于 M 细胞的这些认识，主要来源于透射电子显微镜研究和对转基因小鼠的实验。

2025 年 12 月 10 日，类器官之父Hans Clevers教授（博士后王代松为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Human gut M cells resemble dendritic cells and present gluten antigen 的研究论文。

该研究建立了肠道类器官模型以研究人类肠道 M 细胞，并通过转录组分析重构了 M 细胞的分化轨迹。 结果显示，人类 M 细胞除了抗原转运，还与树突状细胞类似，加工并直接呈递抗原。该研究还通过肠道类器官-T 细胞共培养实验证明，人类 M 细胞能够加工并呈递麸质抗原，提示了 M 细胞可能在自身免疫疾病乳糜泻的“元凶”。

这项研究彻底改变了我们对人类M 细胞，乃至肠道黏膜免疫的理解，为乳糜泻等肠道疾病带来了全新的治疗靶点和思路。

王代松博士

早在 2020 年，王代松博士作为第一作者在Cell期刊发表论文，发现并鉴定了小鼠胰岛中的成体干细胞——Procr+ 成体干细胞，进而构建了有功能的胰岛类器官，为研究生理及病理条件下胰岛的发育与胰岛细胞的增殖分化及胰岛与其它微环境的相互作用提供了理想的体外模型，也为未来糖尿病的治疗提供了理论依据和技术支持。

M 细胞：肠道免疫的“前沿哨兵”

在我们的肠道黏膜上，尤其是在名为“派尔集合淋巴结”（Peyer patch）的特殊区域，存在着一类数量稀少但功能至关重要的细胞——M 细胞（Microfold Cell），它们是肠道免疫系统的“前沿哨兵”。

传统认为，M 细胞是一种特化抗原转运细胞，其主要工作模式很简单：像“传送带”一样，将肠道内的抗原物质（例如来自细菌、病毒、食物的蛋白）从肠腔“转运”到黏膜下的免疫细胞那里，从而启动适当的免疫反应或免疫耐受。这些认知主要来自于对小鼠模型的研究。

然而，关于人类肠道的 M 细胞，尤其是它们的分化路径和更复杂的功能，长期以来一直是个“黑箱”。

惊人发现：人类 M 细胞就像“树突状细胞”

为了解开这个谜团，Hans Clevers、Wang Daisong团队利用先进的人类肠道类器官技术，成功在体外培养并深入研究了人类 M 细胞。

这些肠道类器官是在实验室培养皿中生长的“迷你肠道”，能够很好地模拟人体内真实肠道的结构和功能。通过给类器官添加特定的诱导因子，研究团队成功地让肠道干细胞分化出了 M 细胞。

构建人类 M 细胞类器官

当他们对这些 M 细胞进行详细的基因分析时，令人惊讶的一幕出现了：这些上皮来源的 M 细胞，其基因表达谱竟然与免疫系统中的最主要的抗原呈递细胞——树突状细胞（Dendritic Cell，DC）非常相似。

研究团队发现，人类 M 细胞不仅像树突状细胞一样表达关键的 MHC-II 分子（这是抗原呈递的核心元件），还拥有类似的抗原处理腔室结构。甚至，调控 M 细胞发育的关键信号（例如 RANKL、CSF2）和转录因子（例如 SPIB、RUNX2），也与树突状细胞共享。

这意味着，人类 M 细胞可能不仅仅是被动传送抗原，它们很可能像树突状细胞一样，能够主动捕获、加工并直接向 T 细胞呈递抗原，从而扮演着免疫“激活者”的角色。

值得一提的是，这一功能在小鼠 M 细胞中并未发现，提示了人类肠道免疫系统的独特性。

M 细胞竟是乳糜泻的“罪魁祸首”？

为了验证 M 细胞的新功能，研究团队选择了一种自身免疫疾病——乳糜泻作为模型。

乳糜泻是由摄入面食的麸质蛋白引发的，特定的麸质肽段需要与一种叫做 HLA-DQ2.5 的 MHC-II 分子结合，才能激活致病性 T 细胞。

研究团队培育了携带 HLA-DQ2.5 基因的肠道类器官，并诱导其分化为 M 细胞。当他们将麸质抗原添加到这些类器官时，神奇的事情发生了——M 细胞成功地将麸质抗原加工处理并呈递到了其表面的 HLA-DQ2.5 上。

更关键的是，当研究团队将这些“装载”了抗原的 M 细胞与识别麸质蛋白的 T 细胞共同培养时，T 细胞被强烈激活了。而作为对照的、不含有 M 细胞的普通肠道类器官，则无法激活 T 细胞。

人类 M 细胞呈递麸质抗原以激活 T 细胞

另一个重要发现是，M 细胞本身还高表达组织谷氨酰胺转移酶（TGM2），这种酶能将麸质蛋白中的谷氨酰胺转化为谷氨酸，而这个“修饰”步骤正是使麸质肽段变得“更具致病性”的关键。也就是说，M 细胞不仅呈递了抗原，甚至还加工了抗原，使其更容易引发免疫攻击。

这项研究清晰地表明，在乳糜泻的发病过程中，M 细胞扮演了“元凶”的角色：它们主动摄取麸质蛋白，对其进行加工，并直接呈递给 T 细胞，从而触发了后续的一系列炎症反应和组织损伤。

启示与展望：免疫疾病治疗的新靶点

这项研究彻底改变了我们对M 细胞，乃至肠道黏膜免疫的理解——人类 M 细胞可以被视为一类非造血来源的、上皮内的专职抗原呈递细胞。

这项研究不仅揭示了乳糜泻的病因，还为食物过敏以及乳糜泻等肠道疾病提供了新的治疗靶点，未来或许可以开发靶向 M 细胞抗原呈递功能或靶向 TGM2 酶活性的特异性药物，在不影响整体免疫的情况下精准干预疾病。这项研究还有助于重新理解肠道免疫平衡，在胎儿和新生儿期，肠道微生物暴露少，干扰素水平低，M 细胞这种不依赖干扰素的、固有的抗原呈递功能，可能在早期黏膜免疫教育中发挥重要作用。此外，该研究还强调了将小鼠模型研究成果向人类临床转化时，需谨慎考虑物种间存在的显著差异。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09829-8