《Neuron》为什么一紧张就肚子不舒服？倪金飞/段树民/谭超团队揭示交感神经专线控制机制

交感神经系统就像身体的“应急指挥中心”，在紧张或压力下调控心跳、血流、消化等重要功能。但长期以来，科学家不清楚它是如何精准控制不同器官的。

基于此，2025年12月9日，复旦大学脑科学转化研究院倪金飞研究员&浙江大学段树民院士&复旦大学脑科学转化研究院谭超研究员等研究团队在Neuron杂志发表了“Sympathetic functional units encoded by genetically defined postganglionic neurons”揭示了由基因定义的节后神经元编码的交感功能单元。

研究人员结合遗传标记和单细胞测序，发现腹腔-肠系膜上神经节（CG-SMG）中存在两类功能分明的交感神经元：Calb2 阳性神经元：只投射到胃肠道肌层调控肠道蠕动，但不影响血流；Nxph4 阳性神经元：支配多个器官的血管，专门控制血流，不干扰蠕动。这两类神经元分子特征不同、功能独立，各自精准触发特定生理反应，说明交感神经系统通过“专线控制”的方式实现对内脏功能的精细调节。

图一 CG-SMG交感神经元支配多个器官

研究人员系统描绘了腹腔-肠系膜上神经节（CG-SMG）中交感神经元如何支配腹腔内多个器官，尤其是胃肠道。

他们利用Dbh-Cre小鼠在CG-SMG中特异性标记表达去甲肾上腺素的交感神经元，并发现这些神经元广泛投射到整个胃肠道（远端结肠除外），其神经末梢分布在肌层、黏膜下层和部分绒毛中。在肌层，神经末梢主要形成两类结构：肌内阵列（IMAs），深入平滑肌；神经节内篮状末梢（IGBEs）包裹肠神经系统中的肌间神经节。

在黏膜下层，除了与黏膜下神经节相连的IGBEs外，还观察到大量围绕血管（而非淋巴管）的“血管周末梢”。此外，胃、盲肠和近端结肠的绒毛中也有明显交感支配，而小肠绒毛则较少，那里的少量TH阳性纤维可能来自肠神经系统本身。

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研究还发现，CG-SMG神经元不仅支配胃肠道也投射到胰腺、脾脏、肾脏、肝脏、胆囊和肠系膜淋巴结等器官。例如，胰腺中就存在三种不同形态的交感末梢：分别关联胰岛、血管和胰腺神经节。

最关键的是，通过向不同器官注射逆行示踪剂，作者发现：同一神经元极少同时支配两个不同器官，但若示踪剂打在同一器官内，则常有神经元被双重标记。这表明，CG-SMG中的交感神经元具有高度的器官特异性，每个神经元通常只负责一个特定靶器官。

图二 单细胞转录组学揭示CG-SMG交感神经元的细胞多样性

为阐明CG-SMG交感神经元的细胞与分子多样性，作者开展了单细胞转录组分析。首先对出生后第14天小鼠CG-SMG中的34,534个细胞进行了测序。

研究人员对CG-SMG复合体进行了单细胞转录组分析鉴定出七类主要细胞类型，包括交感神经元、胶质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞和T细胞。从中筛选出高表达Snap25、Th和Dbh的交感神经元并进一步细分为13个具有独特分子特征的亚群（出生后第14天小鼠）。这些神经元均高表达NPY，不表达胆碱能或谷氨酸能标志物，符合经典交感神经元特性。不同亚群在肠道肽类受体、激素受体（如甲状腺激素和盐皮质激素受体）以及钾通道基因的表达上存在显著差异，提示其可能响应不同生理信号并具有多样化的电活动特性。

电生理实验也证实，CG-SMG神经元可呈现三种典型放电模式：阶段性放电、持续性放电和长时程后超极化。通过整合幼年与已发表的成年小鼠数据，研究者在成年样本中也恢复出多个对应亚群。尽管Shox2和Rxfp1曾被用作分类标记，但它们在多个亚群中广泛表达，特异性不足；因此，作者选用了更精准的遗传标记：Calb2和Glp1r分别标记两个互不重叠的Shox2阳性亚群，而Nxph4则特异性地标记一个既不表达Shox2也不表达Rxfp1的独特亚群。

这些高特异性标记为后续精准操控不同交感神经通路提供了关键工具。

图三 CG-SMG中的Calb2神经元属于交感内脏运动神经元

接下来，作者在活体小鼠中利用化学遗传学技术，分别激活CG-SMG中不同亚群的交感神经元。通过将Calb2-Cre小鼠与一种双重组酶依赖的报告小鼠（RCFL-hM3Dq）杂交并在CG-SMG注射特定病毒，实现了仅在Calb2阳性神经元中表达可被CNO激活的受体hM3Dq。

结果发现，激活Calb2阳性神经元后，全胃肠道传输明显变慢，300分钟内排出的粪便颗粒显著减少，说明这类神经元能有效抑制肠道蠕动。进一步实验显示，脊髓中Cartpt阳性的交感节前神经元也投射到CG-SMG，其末梢与Calb2阳性神经元紧密相邻，提示后者可能是前者的下游靶点。

类似地，激活同样支配肌层的Glp1r或Cckar阳性神经元也减缓了肠道传输并抑制摄食，与整体激活CG-SMG交感神经元的效果一致。然而，激活Nxph4阳性神经元（与Calb2亚群几乎不重叠）既不影响肠道蠕动，也不改变摄食行为。

结合解剖和功能数据，作者认为：Calb2阳性CG-SMG神经元属于交感内脏运动神经元，它们专门调控胃肠道平滑肌活动，而不参与血管收缩或分泌调节。这进一步支持交感神经系统通过“专线”机制，实现对不同生理功能的精准控制。

图四 CG-SMG中的Nxph4神经元是交感内脏缩血管神经元

接下来，作者对由 Nxph4 标记的另一类 CG-SMG 神经元进行了详细研究。在 Nxph4-Cre 小鼠的 CG-SMG 中注射病毒标记后发现，这些神经元不表达 Calb2，与单细胞测序结果一致。

组织学分析显示，Nxph4 阳性神经元的末梢几乎全部围绕血管分布（即“血管周终末”）并与 CD31 阳性的血管紧密贴合。在胃肠道中，这些末梢主要出现在黏膜下层（小肠）或同时存在于肌层和黏膜下层（胃、盲肠、结肠），但从不支配肠神经节，说明它们不参与调控肠道蠕动或分泌。

在其他腹腔器官（如胰腺、脾脏、肾脏等）中，Nxph4 阳性末梢同样只包绕血管，进一步支持其为交感缩血管神经元。

为验证其功能，作者在 Nxph4-Cre 小鼠中表达光敏通道 ChR2并用光刺激 CG-SMG。结果发现，小肠多个节段的血流量显著下降；而激活 Calb2 阳性神经元（负责蠕动）则不影响血流。

综合解剖与功能证据，Nxph4 阳性 CG-SMG 神经元被确认为真正的交感内脏缩血管神经元，专门调控器官血流，而不干扰肠道运动。再次体现了交感系统通过“专线”实现功能分工的精密设计。

总结

本研究鉴定出两类功能特异的交感神经元亚群：Calb2阳性神经元调控肠道蠕动，Nxph4阳性神经元专司血管收缩，揭示了交感系统不仅按支配器官，更按生理功能进行精细分工。这两类神经元互不重叠、各司其职，体现了“器官特异性”与“功能特异性”双重组织原则。该发现为精准解析脑–体交感通路提供了关键靶点，推动自主神经调控研究从整体激活迈向通路特异性操控，为理解内脏功能调节机制及开发精准疗法奠定基础。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.028

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