成功逆转痴呆！华西团队顶刊研究：注射2小时，清除45%「大脑垃圾」，且认知恢复持续半年

题图 | Pixabay

撰文 | 宋文法

痴呆症，是一种进行性中枢神经系统疾病，是导致全球死亡的第七大原因。阿尔茨海默病（AD）占所有痴呆病例的近70%，其核心病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中异常积聚，以及tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结，目前尚无治愈方法。

传统的研究往往聚焦于神经元本身，实际上，血脑屏障（BBB）功能障碍不仅是AD的后果，也是AD的的驱动因素。一直以来，传统疗法将BBB视为药物递送的障碍，而忽视了修复BBB的本质。

LRP1（低密度脂蛋白受体相关蛋白1），是BBB清除Aβ的关键受体，被称为将Aβ从大脑搬运至血液的"搬运工。然而，其表达水平随年龄增长而下降，在AD患者和动物模型中，其水平几近消失。此外，LRP1与亲和力不同的Aβ结合时，其命运也截然不同。

近日，四川大学华西医院研究团队在"Signal Transduction and Targeted Therapy"（STTT）期刊上发表了一篇题为" Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood-brain barrier transport "的研究论文。

研究团队成功发出一种新型纳米药物：A40-POs，其能够精准调控LRP1的分子运输能力，高效清除大脑中Aβ。

在动物模型中，单次注射2小时后，清除了大脑中近45%的Aβ，并持续恢复认知功能长达6个月。

这项研究首次将BBB作为治疗靶点，主动修复其已失调的运输系统，为AD治疗提供了新的药物设计范式。

图：论文截图

LRP1是清除大脑中Aβ的关键受体。既往的研究显示，LRP1介导的运输路径受其与Aβ的亲和力影响。当其遇到高亲和力的Aβ时，会通过一系列途径导向溶酶体降解，导致LRP1受体耗竭，清除Aβ能力大幅下降；当遇到中等亲和力的Aβ时，会通过PACSIN2蛋白形成管状载体，绕过降解途径，实现快速、无损的跨BBB运输，从而高效清除Aβ，并维持LRP1水平。

基于以上发现，在这项研究中，研究团队设计了一种名为A40-POs的新型纳米药物，调控LRP1受体进入PACSIN2介导的跨细胞运输途径，模拟与中等亲和Aβ作用时的运输特性，将LRP1-Aβ结合物直接运出大脑，避免进入降解途径，实现高效、快速的Aβ从脑到血液的清除。

在AD小鼠模型中，单次注射A40-POs两小时后发现，小鼠大脑中Aβ水平下降了45%，血浆Aβ水平上升了8倍，这表明大脑中Aβ被有效运出。

通过PET-CT影像证实，大脑中Aβ斑块显著减少。3D成像进一步显示，A40-POs注射后，大脑中Aβ减少了41%。

A40-POs治疗可降低小鼠大脑中Aβ（图：论文截图）

此外，A40-POs治疗还恢复了血脑屏障功能，治疗后LRP1与内皮细胞标志物CD31的共定位恢复至正常水平，同时PACSIN2表达上升，而促进降解的途径表达下降，恢复血管内皮细胞功能，从源头上逆转AD相关的血管功能障碍。

值得注意的是，A40-POs治疗带来了持久认知改善，治疗后小鼠的空间学习和记忆能力显著提升，恢复至健康小鼠水平，且在治疗后6个月时仍保持优异的认知表现，表明治疗效果能持续至少6个月。

研究指出，这项研究首次提出“修复BBB运输功能”而非“仅穿透屏障”的治疗理念，不仅为AD治疗提供了新的药物设计范式，也证实了血脑屏障是一个可修复的治疗靶点。

从临床意义上讲，与抗Aβ抗体治疗相比，A40-POs具有三大优势：起效极快、疗效持久、不消耗受体。

总之，结果表明，A40-POs能在极短的时间内大幅清除AD动物模型大脑中Aβ，并带来了持久认知改善，以及恢复血脑屏障功能，结果为AD的治疗提供了「标本兼治」的全新解决方案，也提供了新的药物设计范式。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02426-1

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