中风后为啥走路不稳、说话含糊？武汉协和医院胡波团队揭示Fkbp5-Yap1轴调控小胶质细胞代谢重编程机制

中风后，大脑会启动“自救模式”，小胶质细胞本来是大脑的“清洁工”和“修理工”，负责清理垃圾、保护神经。但有时候它们太卖力在中风后变得过度活跃，不仅没帮忙，反而破坏了血管的修复。

基于此，2025年12月7日，华中科技大学同济医学院附属协和医院胡波教授等研究团队在Advanced Science杂志发表了“Microglial Fkbp5 Impairs Post-Stroke Vascular Integrity and Regeneration by Promoting Yap1-Mediated Glycolysis and Oxidative Phosphorylation”揭示了小胶质细胞中的Fkbp5通过促进Yap1介导的糖酵解和氧化磷酸化，损害卒中后的血管完整性与再生。

本研究发现了一种卒中后围绕血管的小胶质细胞新亚群，命名为“卒中激活的血管相关小胶质细胞”（stroke-VAM）。这类细胞M2型抗炎标志物较少，但糖酵解、氧化磷酸化和吞噬能力明显增强。

研究显示，Fkbp5是调控stroke-VAM的关键因子：它通过抑制Hippo通路中的 Yap1 磷酸化，促使 Yap1 进入细胞核，从而加剧血脑屏障破坏并阻碍新生血管形成。在Fkbp5条件性敲除小鼠中，stroke-VAM表现出更多M2型特征，能量代谢和吞噬活性降低，结果血脑屏障损伤减轻、血管再生增强。单细胞测序还发现，敲除Fkbp5后，小胶质细胞与内皮细胞间的交流增强，有利于血管修复。

简言之，这项研究揭示了血管周围小胶质细胞在卒中后既可“破坏”也可“修复”脑血管的双重角色，并指出靶向Fkbp5-Yap1通路可能成为治疗急性缺血性卒中的新策略。

图一 卒中激活的血管相关小胶质细胞（stroke-VAM）

为了全面了解卒中后小胶质细胞的多样性，作者分析了公开的单细胞RNA测序数据，这些数据来自小鼠短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型和假手术对照组在卒中后1天的患侧脑组织。

经过数据质控和降维聚类共鉴定出16类细胞，其中包括4个小胶质细胞簇。将这些小胶质细胞单独提取并重新聚类，得到12个亚群。与假手术组相比，卒中后某些亚群（如簇2、3、8、9、10）显著增多，而另一些（如簇1、7、11）则减少。

进一步分析发现：簇0、1、5表达稳态小胶质细胞标志物（如P2ry12、Tmem119）；簇3、8、10具有“疾病相关小胶质细胞”特征（高表达Spp1等）；簇2、10偏向促炎的M1型；簇4、9则呈现抗炎的M2型特征。

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特别值得关注的是簇6和簇11：它们既不像M1、M2，也不属于典型疾病相关类型，M2标志物水平极低，却显著富集于血管功能相关通路，如紧密连接组装、血脑屏障维持和血管通透性调控。这两个簇还表达多种内皮细胞标志物（如Cldn5、Slc2a1），提示它们是紧贴血管的小胶质细胞。

更关键的是，簇6和11表现出异常活跃的能量代谢：糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因明显上调。免疫荧光验证显示，卒中后围绕血管的小胶质细胞（Iba1⁺）确实高表达糖酵解酶Hk2和线粒体呼吸链蛋白Atp5a1，且线粒体呈碎片化状态，吞噬活性也增强，说明它们可能正在清除受损的内皮细胞。

基于这些独特特征：低M2标志物、高代谢活性、强吞噬能力、血管定位，作者将这一新亚群命名为 “卒中激活的血管相关小胶质细胞”（stroke-VAM）。

最后，在另一个独立数据集中，研究人员利用stroke-VAM的特征基因成功识别出类似的细胞群体，证实了该亚型的可重复性和普适性。

图二 Fkbp5调控stroke-VAM损害血脑屏障并加重卒中损伤

为探究Fkbp5在卒中激活的stroke-VAM中的作用，作者构建了小胶质细胞特异性Fkbp5敲除小鼠（Fkbp5ΔMG）。

结果显示，敲除Fkbp5后，小鼠在缺血性卒中后神经功能恢复更好、脑梗死更小、脑水肿和血脑屏障（BBB）渗漏显著减轻。其BBB关键连接蛋白（如ZO-1、claudin-5、VE-cadherin）表达更高，内皮屏障功能更强；脑内促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平降低，外周免疫细胞浸润减少，小胶质细胞也保持更“静息”的形态。

骨髓移植实验证实，这些保护作用主要来自小胶质细胞（而非外周巨噬细胞）中Fkbp5的缺失；在雌雄小鼠中均观察到一致效果。

综上，小胶质细胞中Fkbp5缺失可抑制stroke-VAM的有害活化，保护血脑屏障、减轻炎症并促进修复，提示Fkbp5是治疗缺血性卒中的潜在新靶点。

图三 Fkbp5驱动stroke-VAM高代谢活化加重卒中损伤

为探究Fkbp5如何调控卒中后stroke-VAM，作者在tMCAO模型中分析了Fkbp5敲除小胶质细胞的代谢与功能变化。

结果显示：Fkbp5缺失显著提升M2抗炎标志物（如CD206、IL-10、Arg1）；

吞噬活性下降（CD68减少）；糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）明显减弱。血管周围的stroke-VAM数量减少且更多呈现保护性表型。

尽管Fkbp5敲除增强了M2特征，但单细胞测序显示，这些细胞仍不同于经典M2亚群，而是富集于迁移、血管生成等独特通路，凸显stroke-VAM的异质性。

综上，Fkbp5通过驱动高代谢状态（糖酵解+OXPHOS）维持stroke-VAM的促损伤活性；抑制Fkbp5可“关闭”其过度活化，转而促进修复。

图四 通过SAFit2药理学抑制Fkbp5可改善卒中预后

基于Fkbp5在缺血性卒中后小胶质细胞中的有害作用，作者评估了其高选择性抑制剂SAFit2的治疗潜力。在小鼠tMCAO模型中，术后4小时腹腔注射SAFit2显著改善神经功能、缩小梗死体积、减轻脑水肿并减少血脑屏障渗漏和促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平；同时，小胶质细胞呈现更静息的分支状形态。

SAFit2有效提升M2型标志物（CD206、IL-10等），抑制卒中激活的血管相关小胶质细胞的吞噬活性并减弱其特有的高糖酵解（Hk2下调）和高氧化磷酸化（Atp5a1下调）代谢特征，同时减少stroke-VAM数量。

尤为关键的是，即使在卒中后24或72小时给药，SAFit2仍能显著改善神经功能和减少梗死，表明其治疗时间窗可延长至3天。

这些结果证实，靶向Fkbp5可通过抑制stroke-VAM的过度活化发挥强效神经保护作用，为急性缺血性卒中提供了具有广阔临床转化前景的新策略。

总结

本研究揭示了Fkbp5-Yap1轴驱动卒中后血管相关小胶质细胞（stroke-VAM）活化的新机制，阐明其通过代谢重编程加剧血脑屏障破坏和神经炎症，为缺血性卒中提供了潜在的治疗靶点和干预策略。

文章来源

DOI: 10.1002/advs.202512499

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