【OL】无需重金属，室温下脱羧溴代新方法！

传统脱羧溴化方法存在显著缺陷：依赖亲电卤化剂、化学计量金属介质（如 HgO、Pb (OAc)₄等重金属）或过量高价碘试剂，需热活化，反应条件苛刻，且需对羧酸进行预官能化，导致反应效率低、反应时间长（最长可达数天），还易发生消除、过度卤化等副反应。 近年发展的金属催化与光氧化还原催化策略虽取得进展，但仍面临两大核心挑战：一是伯羧酸生成的伯碳中心自由基固有不稳定，导致其难以被催化体系高效转化；二是羧酸 O-H 键解离能高达约 112 kcal/mol，氢原子 abstraction（HAA）过程能垒高，需严格筛选底物或使用特定配体、额外碱。 【】【】【】

近期，Ziye Zhan等人 开发了一种高效的脂肪族羧酸脱羧溴化方法，该方法通过可调链离域自由基阴离子 （TDRA） 介导的质子耦合电子转移 （PCET） 过程实现。在蓝光照射下，环二酰基过氧化物与四丁基溴化铵组合生成一种活性中间体，该中间体可促进羧酸 O-H 键的直接均裂，进而实现脱羧及后续溴化反应。 【

Org. Lett.

以环二酰基过氧化物（优选 PPO-1）为 TDRA 前体，四丁基溴化铵（TBAB）为溴源，乙腈为溶剂（经三次脱气处理），在 455 nm 蓝光 LED 照射、氮气氛围、室温条件下反应 5 小时，无需重金属参与及底物预官能化。 该策略具有广泛的底物适用范围，反应无需重金属参与及底物预官能化，且表现出优异的官能团耐受性和可放大性。机理研究支持反应为可见光引发的自由基链过程。

条件优化

以 1 - 金刚烷羧酸（1-aa）为模型底物进行条件筛选：初始条件下目标产物溴代金刚烷（2-aa）收率为 72%；当溶剂乙腈经三次脱气后，收率显著提升至 92%。通过对过氧化物、溴源及溶剂的系统筛选，确定 PPO-1 与 TBAB 为最佳组合；无光照或无 PPO-1 时，反应无转化；二氯甲烷（DCM）、1,2 - 二氯乙烷（DCE）、四氢呋喃（THF）、甲苯等替代溶剂会降低甚至抑制反应活性。

底物范围
叔 / 仲脂肪族羧酸：

1、取代金刚烷羧酸类底物（1-ab~1-ad）转化为对应溴代产物（2-ab~2-ad），收率最高达 96%；

2、其他三维（3D）骨架羧酸（如双环、多环结构）顺利转化为 2-ae~2-ak，收率令人满意，且无重排或碎片化副反应；

3、仲烷基羧酸不受取代基位阻及电子效应影响，高效生成 2-al~2-at 系列产物；

4、药物相关分子（氟比洛芬、酮洛芬）可耐受该反应条件，分别生成 2-ao、2-ap，收率处于可接受范围；

4、克级放大实验：1-aa（6 mmol，1.081 g）在标准条件下反应，目标产物收率仍达 83%，验证了方法的实用性。

伯脂肪族羧酸：

1、1 - 金刚烷乙酸、双环 [2.2.1] 庚烷 - 2 - 基乙酸等底物生成 2-av-2-ax，收率良好；

2、Pht保护胺类底物（1-ay）转化效率优异，2-ay 收率达 96%；

3、苄基羧酸生成 2-az~2-bc 系列苄基溴，收率中等（存在原料回收及产物过氧化副反应）；

4、长链脂肪酸（如硬脂酸）可一步转化为对应长链烷基溴，其中硬脂酸生成 1 - 溴十七烷（2-be）的收率达 98%，其他长链产物（2-bd~2-bu）收率为 54%-98%；

5、生物活性分子（如 lithocholic acid 衍生物 1-bv、脱氢胆酸 1-bw）可成功转化，体现方法在复杂分子修饰中的潜力。

反应机理研究

通过系列实验证实反应遵循自由基链机理：

1、光开关实验：光照引发反应后，移除光源反应仍可顺利进行，表明反应存在自由基链传递过程；

2、自由基捕获实验：加入 1 当量 2,2,6,6 - 四甲基哌啶氧化物（TEMPO）或 2 当量丁基羟基甲苯（BHT），反应被显著抑制，证实自由基参与反应；

3、NMR 实验：排除原位生成 O-Br 化合物的可能，表明底物通过直接活化路径反应；

4、选择性实验：2,2 - 二甲基戊二酸转化为 γ- 内酯（收率 80%），说明叔羧酸的自由基脱羧反应活性高于伯羧酸。

推测机理：

1. 环二酰基过氧化物与 TBAB 反应生成 Brønsted 碱共价连接的羰基次卤酸盐（BCTC，INT1）；

2. 蓝光照射下，INT1 的 O-Br 键均裂，生成关键中间体 TDRA（INT2）及溴自由基，溴自由基进一步稳定为二溴自由基阴离子（Br₂・⁻）；

3. TDRA 通过 PCET 路径促使羧酸 O-H 键均裂，生成羧基自由基（INT3），后者快速脱羧生成烷基自由基（INT4）；

4. 烷基自由基（INT4）与二溴自由基阴离子（Br₂・⁻）通过自由基链路径结合生成目标产物，同时释放溴离子；溴离子经 PPO-1 单电子氧化再生 INT2 及溴自由基，维持链反应；此外，不排除 INT4 与溴自由基直接偶联的可能。

实验操作

1-Adamantanecarboxylic acid 1-aa (6 mmol, 1.08 g, 1.0 equiv.) was added to a 100 mL of round bottom flask in vacuum glove box. Dry acetonitrile (20 mL) and TBAB (6 mmol, 1.93 g, 1.0 equiv.) were added under nitrogen atmosphere. PPO (12 mmol, 1.97 g, 2.0 equiv.) was added to the pressure tube in the end. The mixture was then stirred under blue LED until the starting material had been consumed as determined by TLC. After reaction completion, the reaction was quenched with 1 mL saturated NaHCO3 (aq.) and 10 mL saturated NaCl (aq.), which was then extracted with EtOAc (10 X 3 mL). The combined EtOAc layer was washed with brine then dried over Na2SO4. The mixture was filtered and concentrated in vacuo, then purified by flash chromatography (PE/EA = 20:1, v/v) with silica to give the desired product (1.065 g, 5 mmol, 83% yield).

作者开发了一种基于可调链离域自由基阴离子（TDRA）介导的、质子耦合电子转移（PCET）型脂肪族羧酸脱羧溴化策略。该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性和高选择性，且可兼容克级合成，无显著效率损失。重要的是，该操作简便的方案在多功能伯脂肪族羧酸的转化中表现出高效率，为实现伯烷基溴的合成提供了一种快速且廉价的途径。

参考资料

Decarboxylative Bromination of Aliphatic Carboxylic Acids via Visible Light-Driven Proton-Coupled Electron Transfer；Ziye Zhan,∇ Zhiyou Yu,∇ and Lei Shi*；

Org. Lett.