上海
在现代药物研发中，饱和杂环因其优异的溶解性、结合亲和力和靶向特异性，常较芳香环表现更佳。因此，通过缩环、扩环等方式对饱和杂环骨架进行结构改造已成为药物化学的重要策略。其中，单碳扩环反应（即在脂肪环中插入一个碳原子）尤为引人关注，它可在无需额外步骤的情况下实现三维结构增益，并构建常规环状骨架难以获得的结构类型。
近日，Ohmiya团队报道了一种通过光化学或电化学羰基化实现的单碳扩环策略，用于合成多种环状羧酸衍生物。该反应以羰基衍生的环状 α-杂羧酸为底物，首先经单电子还原生成酮基自由基，随后通过自旋中心转移发生开环，生成 α-羰基自由基与杂原子阴离子。之后，自由基经氢原子转移或自由基偶联被截获，而阴离子则与被回收的羰基发生分子内酰基取代反应，从而完成扩环。该方法可将易得的环状 α-杂羧酸转化为内酰胺、内酯和硫代内酯，实质上实现了将羧酸环外羰基嵌入到原有环结构中。
该策略同样适用于 2-芳基取代的环丙烷和环丁烷羧酸。机理研究表明，此类底物首先在酮基自由基位置发生 C–C 键均裂开环，生成的苄基自由基再经历还原性自由基-极性交叉反应形成苄基阴离子，继而参与再环化，构建扩环产物。
此外，当该方法与脂肪胺的 α-氨基 C–H 羧化反应结合时，可作为通用分子编辑平台，实现噻氯匹定与尼古丁的羰基化扩环转化，并为伊伐布雷定片段的简化合成提供高效途径。
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c08640
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