二代免疫，引领“胃”来｜彭智教授：瑞拉芙普α（SHR-1701）开启PD-L1 CPS≥1胃癌患者免疫治疗2.0时代

ESMO ASIA

2025

前言

我国面临沉重的胃癌疾病负担，防治形势严峻，尤以晚期患者占比高，预后不佳，是整体5年生存率低下的核心原因。免疫治疗已成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的“主力军”，PD-1/PD-L1单抗为晚期胃癌患者带来生存希望的同时，其疗效的“天花板”也逐渐显现——如何突破现有治疗瓶颈，实现免疫治疗疗效与安全性的双重提升？免疫治疗的下一步，是否就隐藏在更精准的患者分层之中？是目前临床亟需解决的问题。

2024年ESMO大会，北京大学肿瘤医院沈琳教授、彭智教授团队携SHR-1701-Ⅲ-307研究以LBA形式在国际舞台亮相，提示在ITT和PD-L1 CPS≥5的HER2阴性晚期胃癌人群中，瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗一线治疗可显著改善OS，宣告其成为当前首个且唯一在胃癌领域取得阳性结果的PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白。2025年ASCO GI上，彭智教授以专题报告的形式再次报道了瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗可以缓解化疗相关骨髓抑制作用，为未来G/GEJA的治疗提供了更有效、更安全的治疗选择。

研究者们并未停下对胃癌患者接受瑞拉芙普α（SHR-1701）的精准“进阶”的探索。时光流转，在今年ESMO Asia大会上，瑞拉芙普α（SHR-1701）一线治疗PD-L1 CPS≥1晚期胃癌亚组分析结果正式披露，并以其在该人群中卓越的优效低毒特性，向全球递交了胃癌免疫治疗2.0时代的精准答卷。

值此良机，医脉通特邀SHR-1701-Ⅲ-307研究PI彭智教授接受采访，从研究者视角解析瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1晚期胃癌一线治疗中的疗效、安全性与作用机制，并探讨胃癌免疫治疗的精准化发展前景。

疗效突破

PD-L1 CPS≥1人群中位OS达16.7个月，免疫精准治疗始启新篇

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彭智教授：

尽管多项随机对照Ⅲ期研究确立了免疫治疗在晚期胃癌一线的坚定地位，但化疗联合传统PD-1/L1单抗生存获益已近瓶颈。当下临床面临的核心挑战在于：如何将免疫治疗获益，精准地赋予更可能高度应答的患者？本次ESMO Asia上公布的二代免疫双抗药物一线治疗PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的亚组分析实现了进一步的突破。

• 数据显示，瑞拉芙普α（SHR-1701）一线治疗PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者中位OS高达16.7个月，较对照组提升半年（6.4个月）有余，在中位OS的绝对值和提升值上实现双重突破，展现了二代免疫治疗令人鼓舞的疗效。瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗还显著延长PD-L1 CPS≥1患者PFS，中位PFS达7.1个月，且OS和PFS获益趋势在各亚组中趋于一致。

• HR也是临床关注的重点指标，它能反映KM曲线上所有时间点的差异，较某个时间点数据相比，能提供更加全面的信息。更重要的是，HR不仅是单个研究的获益评价指标，也是肿瘤临床研究价值评估的首选变量，更适用于不同研究试验组间疗效比较。本次事后分析中，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中OS HR达0.57,大幅降低患者死亡风险43%；PFS HR达0.51，优于历史PD-1/L1单抗一线治疗晚期胃癌III期研究数据。

图1. 瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的OS和PFS结果

• ORR和DoR数据同样优异：在PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者中瑞拉芙普α（SHR-1701）组的ORR达55.4%，较对照组提高22.3%，mDoR达8.6个月，较对照组延长3.3个月。

图2. 瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的ORR和DoR结果

瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中显示出优异的疗效与良好的安全性，将胃癌免疫治疗的精准升级提升至新高度：其结果不仅是对既往“泛人群”治疗模式的一次重要纠偏，更以出色的疗效数据给出了精准免疫治疗应向何处去的明确答案。这标志着晚期胃癌的治疗策略，正从“广泛适用”加速迈向“精准狙击”。基于免疫治疗特有的“拖尾效应”，我们期待在长期随访中进一步观察瑞拉芙普α（SHR-1701）的疗效，并关注部分患者可能实现的“潜在治愈”前景。

机制创新

同步抑制PD-L1/TGF-β通路，破解免疫微环境困局

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彭智教授：

既往胃癌免疫治疗的作用靶点以PD-1、PD-L1为主，但受限于肿瘤微环境中存在的多重免疫逃逸机制。PD-1/PD-L1与TGF-β通路被认为是两条互补的免疫逃逸机制，协同抑制抗肿瘤免疫反应。将TGF-β通路抑制与免疫检查点阻断相结合，成为突破免疫屏障、提升免疫治疗响应的重要突破口。

瑞拉芙普α（SHR-1701）是一种PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白，在阻断PD-L1与PD-1结合的同时，捕获游离TGF-β，阻止其与天然受体结合，实现双通路抑制。得益于独特的作用机制与分子结构，瑞拉芙普α（SHR-1701）可作用于肿瘤免疫循环的多个节点，突破免疫抑制性TME，实现协同增效。既往临床前数据显示，相较PD-L1单抗，瑞拉芙普α（SHR-1701）能够更有效地恢复CD8+T细胞活性，促进CD8+T细胞增殖，显著增强CD8+T细胞在肿瘤内的浸润与效应功能，提升抗肿瘤疗效，从而增加患者获益。

图3. 瑞拉芙普α（SHR-1701）作用机制：瑞拉芙普α（SHR-1701）通过抑制PD-L1，解除免疫刹车，实现T细胞的启动与激活；通过抑制TGF-β通路，促进效应T细胞的增殖与活化，同时抑制CAFs活性及功能，促进CD8+T细胞浸润到肿瘤实质，实现更强肿瘤杀伤作用。

安全性优势

TGF-β通路抑制实现独特骨髓保护，优效低毒未来可期

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彭智教授：

在显著提升疗效的同时，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1患者中还展现出令人惊喜的安全性优势，尤其体现在对骨髓功能的保护上。和对照组相比，瑞拉芙普α（SHR-1701）组患者3级及以上血液学毒性的发生率显著降低，具体表现为血小板计数减少（19.2% vs 27.9%）、中性粒细胞计数减少（12.0% vs 16.0%）、白细胞计数下降（3.9% vs 4.9%）等，提示瑞拉芙普α（SHR-1701）具备骨髓保护作用，可能成为临床优势之一。

既往胃癌免疫治疗研究中鲜少出现此类现象。过去我们通常认为，化疗基础上增加免疫治疗将增加不良反应发生率，而瑞拉芙普α（SHR-1701）却展现出对化疗核心毒性骨髓抑制的控制。这可能与瑞拉芙普α（SHR-1701）对TGF-β通路的抑制有关。TGF-β在造血干细胞的分化中起着重要的调节作用：高水平的TGF-β则抑制其分化，进而抑制下游细胞（中性粒、血小板及T细胞等）的增殖与分化；而低水平的TGF-β促进造血干细胞分化。临床前数据也证实，阻断TGF-β通路可减轻骨髓抑制。

精准领航

以PD-L1 CPS为起点，多方推进胃癌免疫精准治疗

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彭智教授：

不论是从试验开展层面，还是从临床实践层面，我们都希望能够精准筛选合适的患者，保障他们能从治疗方案中得到获益。

PD-L1表达水平是胃癌免疫治疗关键的生物标志物。既往多项大型胃癌晚期一线的III期研究数据显示，化免联合方案在PD-L1 CPS<1人群中获益有限。2024年，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以10：2投票结果反对PD-1/L1抑制剂用于PD-L1 CPS＜1的HER2阴性一线胃癌患者。2025年，NCCN指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗等免疫检查点抑制剂仅用于PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者一线治疗；CSCO指南也明确根据PD-L1 CPS分层对免疫检查点抑制剂做不同等级的推荐应用。这些信号提示我们，在PD-L1 CPS≥1人群中进行精准化的免疫治疗是胃癌临床策略优化的必然趋势。

展望未来，我们将迎接并处理多方挑战，从PD-1/L1等生物标志物出发，挖掘并整合肿瘤微环境特征、肿瘤发生发展与耐药机制等多维信息，实现从机制解析到临床转化，为患者提供更为个体化的精准治疗。

结语

胃癌免疫治疗正稳步迈向精准化，这不仅是科学发展的必然方向，更是临床实践的现实需求。

从单抗到双抗，瑞拉芙普α（SHR-1701）作为代表性的二代免疫药物，凭借其独特的作用机制，标志着中国原研力量在胃癌领域实现了引领性创新；从广谱到精准，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中取得了优效低毒的突破性成果，诠释了“精准分层、优势强化”的治疗逻辑，有力呼应了免疫精准治疗的理念。

胃癌免疫治疗的2.0时代，已然开启。

图4. 2025 ESMO Asia 298P: 瑞拉芙普α（SHR-1701）联合CAPOX治疗PD-L1 CPS≥1的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者：一项Ⅲ期研究的事后分析

专家简介

彭智 教授

• 博士，博士生导师

• 北京大学肿瘤医院主任医师，北京大学博雅青年学者

• 国家级青年人才项目获得者

• 中国抗癌协会胃癌专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员

• CSCO胃癌专家委员会委员兼秘书

• CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员

• 中国免疫学会临床免疫分会委员

• 北京癌症防治学会胃癌防治专委会主委

• 北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员

• 《中华医学杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

• 获得中华医学会一等奖、中国抗癌协会青年科学家奖、中国抗癌协会一等奖等

参考文献：

1. Lin Shen, et al. 2024 ESMO LBA60.

2. Lin Shen, et al. 2025 ASCO GI 335.

3. 2025版CSCO胃癌诊疗指南.

4. Lin Shen, et al. 2025 ESMO Asia 298P.

审批编号：TG - 肿瘤-胃肠食管SHR-1701: PD-L1/TGF-βRII - 1236 - 2028-11

撰写：Amaia

审校：Psoralea

排版：Atai

执行：Zelda

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