新综述披露结直肠癌中新兴的HER2前景，揭开未来治疗模式的关键

系统阐述靶向HER2治疗如何改变结直肠癌治疗格局。

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中转移性结直肠癌（mCRC）的五年生存率依然非常不理想，约为15%[1]。目前，一线治疗仍基于化疗联合抗表皮生长因子受体（EGFR）或抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体。然而，随着精准医疗的发展，越来越多可成药的靶点被发掘。其中，HER2/ERBB2异常在mCRC中约占5%，包括基因扩增和点突变[2]。Venturini等人在

Critical Reviews in Oncology/

Hematology

HER2信号通路

HER2是HER受体家族的成员之一，该家族包括四个酪氨酸激酶受体：HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4。与其他成员不同，HER2是一个“孤儿受体”，没有已知的配体，其结构持续处于开放的构象状态，更易于形成二聚体。HER2与HER3的异源二聚体信号最为强劲，能有效激活下游的关键促生长通路，如MAPK通路、PI3K/Akt通路和JAK/STAT通路，从而驱动肿瘤细胞的增殖与生存（图1）。在HER2过表达的情况下，同源二聚体的形成也更受青睐，进一步强化了其致癌驱动能力。

图1 HER2激活机制与下游信号通路

揭示mCRC中HER2基因异常的特征

癌症基因组图谱（TCGA）项目最早在7%的CRC患者中鉴定出HER2阳性[4]。近年数据表明，其在mCRC中的发生率约为5%。HER2扩增和点突变并非相互排斥，可以同时存在。这些改变更常见于左半结肠和直肠癌，并与更高的T分期和淋巴结转移相关，尤其是肺转移和脑转移的发生率在此群体中更高。从分子背景看，HER2扩增主要见于RAS野生型肿瘤。有趣的是，HER2突变与高肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI-H）存在关联，而HER2扩增的肿瘤则通常表现为错配修复正常（pMMR）和低TMB。这可能与HER2能够抑制cGAS-STING先天免疫通路，从而发挥免疫抑制作用有关。

mCRC中ERBB2阳性的诊断

免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）是检测HER2过表达的常规方法。鉴于结直肠癌的独特性，HERACLES研究制定了更严格的CRC特异性诊断标准：HER2阳性定义为超过50%的肿瘤细胞呈现IHC 3+染色，或IHC 2+伴有FISH确认（HER2/CEP17比率 > 2）[5]。新一代测序（NGS）等分子技术作为替代诊断工具，与IHC/FISH具有高度一致性，并且能同时检测HER2激活突变。此外，液体活检通过分析循环肿瘤DNA（ctDNA）来评估HER2状态也展现出巨大潜力。在TRIUMPH试验中，ctDNA与组织检测的一致性达到73.3%[6]。通过血浆拷贝数（pCN）定量等调整方法，可以克服肿瘤脱落不足导致的检测局限性，并且高pCN与更好的临床结局相关。

HER2的预测作用

HER2过表达最早在临床前模型中就被确定为抗EGFR治疗的负向预测生物标志物。研究发现，在对抗EGFR药物西妥昔单抗耐药的肿瘤中，HER2扩增更为普遍，而采用曲妥珠单抗和拉帕替尼的双重HER2阻断则能恢复敏感性。随后的大量回顾性研究，均一致证实了在接受抗EGFR治疗的HER2阳性患者中，客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）显著差于HER2阴性患者。HER2体细胞突变同样被证实会诱导对EGFR抑制剂的耐药性，而双重HER2阻断（如TKI联合单抗）能在临床前模型中克服此耐药。

HER2的预后作用

HER2过表达在CRC中的预后意义目前仍存争议。一些大型分析未发现HER2与总生存期（OS）有显著相关性。然而，其他研究如PETACC-8，则报道了在III期CRC患者中，HER2扩增与更短的无复发生存期（RFS）和OS相关。由于HER2检测在临床常规中尚未普及，其确切的预后影响仍难以定论，需要更多数据来阐明。

HER2作为新型治疗靶点

已完成试验

早期尝试将化疗与单一抗HER2药物联用，结果不尽如人意。基于临床前数据的启示，后续研究转向双重靶向治疗。HERACLES-A试验首次证实，在标准治疗（包括西妥昔单抗）难治的HER2阳性mCRC患者中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双重阻断方案取得了30%的ORR，中位PFS为4.7个月，且疗效与HER2基因拷贝数（GCN）呈正相关[7]。MyPathway[8]、TRIUMPH[6]等研究进一步验证了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效，ORR在25%至32%之间。MOUNTAINEER试验评估了图卡替尼（一种HER2特异性TKI）联合曲妥珠单抗，在后期治疗线中取得了38.1%的ORR和8.2个月的中位PFS[9]，促使该组合于2023年获FDA加速批准。此外，抗体药物偶联物（ADC）也在HER2阳性mCRC中展开积极探索。

进行中试验

目前有多项研究正在探索更有效的联合方案。其中包括靶向HER2两个不同表位的双特异性抗体Zanidatamab（ZW25）、基于MOUNTAINEER阳性结果开展的III期一线MOUNTAINEER-03试验、抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗）的联用，以及HER2特异性CAR-T细胞和CAR-巨噬细胞等新型细胞免疫疗法等。

ERBB2激活突变：一种独特的效应

HER2突变与扩增共存则构成了一个独特的治疗亚型。临床前研究表明，引入HER2突变可导致抗EGFR耐药，而双重HER2阻断（曲妥珠单抗+TKI）可诱导肿瘤消退。然而，在SUMMIT等临床研究中，针对HER2突变的单药治疗疗效有限，对双重阻断的反应率也较低，这可能与突变位点的异质性有关。不同结构域（如激酶域TKD、跨膜域TMD）的突变对药物的敏感性不同，例如TMD突变可能增强二聚化导致对曲妥珠单抗耐药，而L755S突变则可能对拉帕替尼产生原发或继发耐药。目前有多项试验正在探索针对HER2突变的不同药物组合。

抗HER2耐药机制

约50-70%的HER2扩增mCRC患者对初始抗HER2治疗无反应，继发耐药也难以避免[3]。首要原因在于患者筛选不够精准。多项试验证实，疗效与HER2表达水平（基因剂量）呈正相关，基于组织或ctDNA的基因拷贝数（GCN或pCN）可作为高级分层指标，高拷贝数患者预后显著更佳。另一方面，共存的基因组改变是主要的耐药决定因素。MyPathway研究显示，RAS突变患者的ORR远低于RAS野生型患者[7]。在HERACLES-A[7]和TRIUMPH[6]试验中，基线时检测到RTK/RAS/PI3K通路相关基因的共存突变与原发性耐药相关。此外，ERBB2基因本身在治疗过程中出现的新突变（如D769H、V777L、L755S等）也被确定为继发性耐药的重要机制。

总结与未来展望

在精准医疗时代，HER2改变为mCRC的个体化治疗提供了新机遇。然而，当前国际指南对HER2检测的建议尚不统一，缺乏标准化的诊断推荐是一个亟待解决的临床需求。HER2在mCRC中的作用最初源于其与EGFR通路的负向相互作用，大量证据支持其作为抗EGFR治疗原发性和继发性耐药的生物标志物。液体活检与早期HER2筛查是实现更个性化治疗算法的关键。它不仅能指导基线时避免使用抗EGFR药物并选择参加临床试验，还能在进展时识别获得性耐药机制。目前，包括曲妥珠单抗+拉帕替尼、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗以及曲妥珠单抗+图卡替尼在内的双重阻断方案已被NCCN指南推荐作为后线治疗选择。新型ADC药物在HER2高表达和经治患者中也显示出卓越疗效，甚至对RAS突变群体也具有一定潜力，未来地位值得期待。对于一线治疗，目前的主要建议是诊断出HER2扩增时避免使用抗EGFR药物，而评估双重阻断方案用于一线治疗的III期随机试验结果正在期待中。最后，关于HER2突变的确切临床作用和最佳治疗策略，仍需更多证据来明确界定。

参考文献：

[1]Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.

[2]Sartore-Bianchi A, et al. HER2 positivity predicts unresponsiveness to EGFR-targeted treatment in metastatic colorectal cancer. Oncologist. 2019;24(11):1395-1402.

[3]Venturini J, et al. The emerging HER2 landscape in colorectal cancer: the key to unveil the future treatment algorithm? Crit Rev Oncol Hematol. 2024;204:104515.

[4]Murray D, et al. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-337.

[5]Valtorta E, et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study. Mod Pathol. 2015;28(11):1481-1491.

[6]Nakamura Y, et al. Circulating tumor DNA-guided treatment with pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2021;27(11):1899-1903.

[7]Sartore-Bianchi, A, Trusolino, L, Martino, C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. LANCET ONCOL. 2016; 17 (6): 738-746.

[8]Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study.

[9]Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(5):496-508.

审批编号: CN-171691 有效期至: 2026-11-13
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