Cell Rep丨朴海龙/刘宏旭团队揭示谷氨酰胺稳态调控Hippo信号通路的新机制

癌症的发生依赖于细胞代谢的重新编程【1, 2】。癌细胞在经历代谢重编程后，其生存和增殖高度依赖外源性谷氨酰胺供应，并且能够通过调控谷氨酰胺的合成和消耗，维持细胞内的谷氨酰胺稳态【3】。谷氨酰胺缺乏会导致这些癌细胞生长停滞和死亡【4】。目前对癌症细胞谷氨酰胺依赖的现象称为“谷氨酰胺成瘾”，即把谷氨酰胺作为分解代谢和合成代谢底物的依赖性【5】。而迄今为止，谷氨酰胺稳态对癌细胞继续生存、作用分子机制和治疗抑制方案尚未揭示。

近日，中国科学院大连化学物理研究所朴海龙研究员团队和大连理工大学附属肿瘤医院刘宏旭教授团队合作在Cell Reports杂志上发表题为Glutamine synthetase modulates YAP activation by stabilizing LATS under glutamine homeostasis的文章，该研究揭示了谷氨酰胺通过调节谷氨酰胺合成酶—GS稳定性，影响LATS1蛋白的泛素化降解，调控Hippo通路核心效应分子YAP1的激活机制，最终调控癌细胞的增殖与命运。

研究团队首先通过高通量RNA测序发现，谷氨酰胺富集可显著抑制Hippo通路相关基因包括CCN2、TEAD1/4和AMOTL1/2等的表达，且该过程不依赖于mTOR信号通路。进一步实验表明，谷氨酰胺能够促进YAP1在S127和S397位点的磷酸化，诱导其胞质滞留，从而抑制其转录活性。机制上，研究团队发现GS可直接与LATS1结合，通过促进其泛素化降解来调控LATS1蛋白稳定性。谷氨酰胺的补充可下调GS表达，从而稳定LATS1，增强YAP1磷酸化，最终抑制其入核介导下游靶基因的转录。此外，研究团队还阐明GS作为支架蛋白招募E3连接酶WWP1/ITCH促进LATS1泛素化降解，而在该过程中GS以一种依赖谷氨酰胺的方式调控LATS1的稳定性，从而促进Hippo通路的激活。

此外，研究团队通过对人肺癌组织病理标本进行免疫组化分析，发现GS高表达与Hippo信号通路指示靶标LATS1、p-YAP（S127）及mTOR信号通路指示靶标p-S6呈显著负相关。TCGA数据分析进一步显示，GS高表达与Hippo通路抑制和mTOR通路激活显著相关，且与患者不良预后密切相关。

进一步，研究团队提出联合靶向谷氨酰胺代谢与mTOR通路的潜在治疗策略。研究证实联合使用谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂CB839与mTOR抑制剂雷帕霉素可显著抑制肿瘤生长，且该联合治疗效果在GS敲除的肿瘤中被显著削弱。这提示GS在谷氨酰胺稳态与Hippo/mTOR通路交叉调控中的关键作用，GS可能代表癌症治疗响应的潜在靶标。

综上所述，该研究揭示了谷氨酰胺稳态调控Hippo通路的新机制，不仅拓展了我们对代谢稳态与肿瘤抑制交互网路的理解，还提出了一种临床上通过靶向谷氨酰胺稳态和关键生长相关信号来治疗癌症的潜在治疗策略。

以上研究工作由中国科学院大连化学物理研究所朴海龙团队与大连理工大学附属肿瘤医院刘宏旭教授团队合作完成。大连理工大学附属肿瘤医院 李思怿副研究员、中国科学院大连化学物理研究所 凌婷博士为共同第一作者，刘宏旭教授、朴海龙研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116620

制版人：十一

参考文献

1. Yi, X. et al. Emerging therapies in cancer metabolism.Cell Metab35 (2023). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.006

2. Natalya N, P., Jiajun, Z. & Craig B, T. The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging.Cell Metab34 (2022). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.01.007

3. Jonghwa, J., Jun-Kyu, B., Yeon-Kyung, C. & Keun-Gyu, P. Targeting glutamine metabolism as a therapeutic strategy for cancer.Exp Mol Med55 (2023). https://doi.org/10.1038/s12276-023-00971-9

4. Inmaculada, M.-R. & Navdeep S, C. Cancer metabolism: looking forward.Nat Rev Cancer21 (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00378-6

5. David R, W. & Craig B, T. Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer.Trends Biochem Sci35 (2010). https://doi.org/10.1016/j.tibs.2010.05.003

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