为什么糖尿病患者更容易情绪波动？加利福尼亚大学团队揭示ImP调节下丘脑应激行为机制

代谢紊乱与肠道菌群失衡相关，而这种失衡可能产生额外的生理影响。微生物代谢物咪唑丙酸（ImP）在2型糖尿病患者体内水平升高，并已被证实会加剧代谢功能障碍。

基于此，2025年11月29日，美国加利福尼亚大学Elaine Y. Hsiao研究团队在Cell Host & Microbe杂志发表了“The microbial metabolite imidazole propionate modulates hypothalamic activity and stress-induced behaviors”揭示了微生物代谢物咪唑丙酸调节下丘脑活动及应激相关行为。

本研究发现，细菌产生的ImP可进入血液循环进而调节大脑活动和行为。升高的循环ImP能够抵达大脑，引起下丘脑神经元基因表达的改变、GABA能/谷氨酸能信号失衡并诱发应激相关行为。研究发现，定植能产生ImP（咪唑丙酸）的埃氏巨球形菌（Eggerthella lenta）会加剧小鼠在行为和分子层面的应激反应。在2型糖尿病小鼠中，肠道菌群产ImP能力增强导致系统性ImP水平升高，并伴随更强的应激敏感性。在人类中，较高ImP水平与下丘脑对食物线索反应减弱、压力应对能力下降及情绪性进食增加相关。这些结果表明，ImP是一种连接肠道菌群失调、下丘脑功能异常和代谢性疾病中应激反应的关键微生物代谢物。

图一 提高全身ImP水平会改变下丘脑神经元的转录特征

肠道菌群能产生一些可进入大脑的代谢物，从而影响神经活动和行为。由于血液中ImP水平升高与心代谢疾病相关并可能引起代谢紊乱，研究者推测它可能作用于调控代谢和应激的关键脑区-下丘脑。

为验证这一点，研究人员在普通小鼠体内植入微型泵，连续两周将ImP缓慢注入血液，使其血清ImP水平稳定升高约10倍，达到2型糖尿病患者的水平。随后，他们对这些小鼠的下丘脑进行单细胞核RNA测序并与对照组比较。

结果显示，ImP并未改变各类神经元的比例，说明没有造成细胞死亡或身份转换，但特定神经元的基因表达发生了显著变化：

对ImP不敏感的包括调控摄食和能量平衡的POMC、Pmch等神经元；而高度敏感的是与应激、防御和代谢反应相关的Crh（促肾上腺皮质激素释放激素）、Foxb1和GPR149表达神经元。

通过功能预测分析发现，这些变化可能影响焦虑、恐惧、惊跳反射、社交探索和新环境适应等行为。其中，Crh、GPR149和Foxb1神经元贡献最大。

总之：全身ImP水平升高会特异性扰乱下丘脑中与应激和情绪相关的一类神经元，可能通过这一机制连接肠道菌群失调与代谢疾病中的行为异常。

图二 提高全身ImP水平会促进应激诱发的行为

肠道菌群的改变与应激敏感性增强相关，但其机制尚不清楚。基于作者发现全身ImP水平升高会改变下丘脑神经元的基因表达，并预测出与应激反应和焦虑相关的行为，推测ImP可促进应激相关行为。

首先进行了旷场实验和高架十字迷宫测试，这两种是评估焦虑样行为和趋壁性的标准方法。在这些范式中，活动减少以及在旷场边缘区域或高架十字迷宫闭臂中停留时间增加，通常反映更高的焦虑水平。在旷场实验中，ImP处理的小鼠总移动距离和平均速度显著降低，尤其在中央区域，但边缘与中央区域的停留时间无明显变化。在高架十字迷宫中，ImP处理小鼠在闭臂中的移动距离和速度也下降，而开臂与闭臂停留时间比例未变。这表明ImP在应激条件下削弱了探索驱动力，但并未显著改变经典的焦虑指标。

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研究发现，微生物代谢物ImP能直接作用于大脑，引发应激相关行为，且不依赖其他肠道菌群或代谢紊乱。

在常规小鼠中，持续升高血液ImP水平（模拟2型糖尿病状态）后，小鼠在旷场实验中排出更多粪便，这是典型的应激生理标志。同时，下丘脑中关键的应激调控神经元（如Crh神经元）被激活，血清皮质酮也呈上升趋势，提示HPA轴被轻度激活。

为排除菌群干扰，研究人员在无菌小鼠饮水中添加ImP。尽管无菌小鼠通常更“抗焦虑”，但ImP仍显著抑制其探索行为：在旷场中活动减少，在高架十字迷宫中回避开臂，表现出明显焦虑样表现。这证明仅ImP本身就足以诱发应激行为。

进一步测试显示：前脉冲抑制正常，但惊跳反应习惯化过快，提示感觉防御调节异常；悬尾实验无变化，说明不影响绝望样行为；急性注射ImP（2小时后）即可减少旷场中央停留时间，表明其作用可快速发生，但不如慢性处理效应全面；

在癫痫模型中，ImP显著降低癫痫阈值，说明它能增强神经兴奋性；

代谢指标（体重、摄食、能量消耗、葡萄糖耐量等）均未受影响且日常活动正常，说明行为改变源于情绪/应激环路扰动，而非运动或代谢缺陷。

综上，ImP作为一种肠道菌群来源的代谢物，能通过快速和慢性机制，特异性干扰下丘脑中与应激、焦虑和神经兴奋性相关的神经元，从而促进不良情绪行为，而无需依赖菌群或其他系统性疾病背景。

图三 内源性ImP水平的升高与小鼠和人类的应激诱发及适应不良行为相关

代谢紊乱常伴随焦虑和肠道菌群失调，这引发一个关键问题：肠道微生物是否通过特定代谢物促成心理共病？

在遗传性2型糖尿病模型 db/db小鼠中，血清ImP水平显著升高且其肠道菌群移植给健康小鼠后，受体血清ImP也明显上升，说明db/db小鼠的菌群本身具有更强的产ImP能力。这些小鼠表现出更高皮质酮水平、更少探索行为、更回避高架十字迷宫的开臂，提示应激反应增强。尽管肥胖可能影响活动，但在体重正常的菌群移植受体中，仍观察到轻微活动减少趋势，表明菌群本身可部分传递行为倾向。不过，完整的焦虑表型未能在移植模型中完全复现，提示宿主自身代谢状态也起重要作用。

在人类研究中，粪便ImP水平较高者：

下丘脑对高甜食物线索的反应减弱（fMRI显示激活降低）；

为验证因果关系，研究人员在小鼠中给予ImP并施加急性束缚应激。结果发现：ImP处理小鼠在应激后短时间内显著增加对可口食物的接触且持续时间更长，而总活动很快恢复，说明这种摄食增加是动机增强而非运动受限所致。

此外，ImP不影响基础代谢（如体重、能量消耗、葡萄糖耐量），但能快速改变神经兴奋性和应激相关行为，并在癫痫模型中降低发作阈值，进一步支持其直接作用于脑功能。

微生物代谢物ImP可在不依赖肥胖或全身代谢紊乱的情况下，通过抑制下丘脑活性、激活应激环路，促进焦虑样行为并放大应激诱发的情绪性进食。

总结

作者的研究表明，肠道菌群代谢物ImP虽不直接导致病理焦虑，但能轻度增强应激敏感性：如减少探索行为、升高皮质酮、促进情绪性进食，反映一种亚临床的应激调节偏移，可能增加长期心理风险。在2型糖尿病模型和人类中，ImP水平升高均与下丘脑对食物线索反应减弱、问题聚焦型应对能力下降及情绪性进食增加相关，提示ImP是连接菌群失调、代谢紊乱与应激脆弱性的关键分子桥梁。值得注意的是，这种效应在健康小鼠和普通人群中也存在，说明其作用不限于疾病状态。因此，ImP不仅可作为应激相关风险的潜在生物标志物，也为通过靶向肠道菌群代谢通路干预脑功能和情绪-代谢共病提供了新思路。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.10.019

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