Cell Rep丨叶亮团队揭示单纯疱疹病毒入侵中枢神经系统的新机制

1 型单纯疱疹病毒（ HSV-1 ）是一种广泛流行的嗜神经性病毒， 常引起口腔疱疹，也可通过角膜感染潜入三叉神经并最终扩散至大脑，引发疱疹性脑炎（ H SE ）及其它中枢神经系统（ C NS ）疾病。宿主 I 型和 I II 型干扰素（ I FN- α / β 和 I FN- λ ） 反应 是机体对抗病毒感染的第一道天然免疫防线。然而， H SV-1 如何突破角膜 I FN 天然免疫应答 入侵 CNS ，其机制至今尚未 完全 明确。

近日，深圳大学医学部 叶亮 研究团队在 Cell Reports 上发表研究文章 Herpes simplex virus type 1 disseminates from the cornea to the CNS in mice by thwarting type III interferon immune defenses 。 该研究揭示了 HSV-1 通过调控 角膜上皮细胞 SOCS1/3 表达 ， 抑制 III 型干扰素（ IFN-λ ）免疫 防御促进病毒 入侵中枢神经系统的分子机制 ， 提出了 增强 STING - IFN- λ 信号 以阻断病毒 向 中枢神经系统传播 的干预 新策略。

研究团队 通过构建小鼠角膜 H SV-1 感染传播模型，发现 HSV-1 在感染早期可短暂激活 角膜上皮细胞干扰素基因刺激因子（ STING ） - 干扰素调节因子 3 （ IRF3 ） -IFN-λ 信号通路 。 随着感染进程， HSV-1 利用其立即早期蛋白 （ ICP0 ） 显著上调 角膜上皮 细胞中的 细胞因子信号抑制因子 1 （ SOCS1 ） 和 SOCS3 表达。 机制上发现， SOCS3 通过其 SH2 与 SOCS BOX 结构域直接结合 STING ，诱导其 Lys275 位点发生 K48 连接型泛素化修饰，进而通过蛋白酶体途径降解 STING ，抑制 IFN-λ 产生 。 SOCS1 则通过阻断 STAT1 磷酸化，抑制 IFN-λ 下游抗病毒基因 （ I SG ） 的 表达 。 HSV-1 通过 调控 这两条通路使病毒成功逃逸角膜上 皮的 天然 免疫监视，实现向 CNS 传播 。

为此 ，研究团队开展了多项针对性的干预实验。结果发现，使用 STING 激动剂 diABZI 处理感染小鼠，可显著 激活 角膜 上皮细胞 STING-TBK1-IRF3 通路， 促进 IFN-λ 和 I SG 表达，从而抑制病毒 从角膜传播至 C NS 。重要的是，无论是预防性还是治疗性给予 IFN-λ ，均能有效激活角膜上皮细胞 STAT1 信号，增强其抗病毒状态，并显著抑制病毒向 C NS 传播。此外，利用特异性 siRNA 在体内敲低 SOCS1 / 3 表达，同样能够恢复 角膜 IFN-λ 抗病毒免疫反应 ，限制病毒 传播 。结果表明，靶向 STING-IFN-λ 轴是阻断 HSV-1 从角膜 向 C NS 传播 的有效手段。

该研究揭示了 HSV-1 在角膜部位通过 ICP0-SOCS1/3 轴拮抗 STING- IFN-λ 信号 的核心机制，深化了对病毒免疫逃逸策略的理解。在转化医学层面，明确了使用 STING 激动剂 或 IFN-λ 作为治疗药物的可行性 ， 为开发针对疱疹病毒 感染及其诱发的 CNS 疾病 的免疫疗 法提供了理论基础。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116581