打破“不可成药”困局，一体化平台加速蛋白降解疗法研发

编者按：作为靶向蛋白降解（TPD）的重要类别，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）凭借其双配体结构和催化性机制，已成为药物研发的重要前沿方向之一。然而，这类分子结构复杂，涉及双靶点识别、连接子调控与成药性优化等多重挑战，显著提高了药物从设计到推向临床的研发难度。面对这些挑战，药明康德早在靶向蛋白降解（TPD）技术兴起之初便开始布局，开发构建起了覆盖双功能DNA编码化合物库（DEL）筛选、连接子库构建、体内外生物活性评价及机制研究、DMPK评估与制剂优化的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进PROTAC®药物从早期发现到临床试验阶段。

自20世纪中叶以来，小分子药物通过精准结合蛋白活性位点，有效抑制多种病理蛋白功能，极大推动了现代医学发展。然而，随着基因组学和蛋白组学研究的深入，科学家发现人类蛋白质组中约有85%的蛋白缺乏传统小分子可识别的明确的“成药性”结合口袋——特别是那些功能位点不明确或缺乏活性位点的蛋白，难以通过传统药物手段进行干预。这一结构性局限推动科学界不断探索新的成药机制。

在此背景下，靶向蛋白降解（TPD）技术应运而生。TPD策略通过“清除”病理蛋白，突破了传统小分子药物依赖活性位点的限制，为 “不可成药”靶点提供了全新治疗策略。

作为TPD领域的代表性技术，PROTAC®分子不再依赖对蛋白功能的抑制，而是通过招募E3泛素连接酶，将目标蛋白（POI）标记并引导至蛋白酶体降解，从源头上阻断病理机制。由于PROTAC®分子不需与POI上特定的活性位点结合即可启动降解过程，使得诸如转录因子等传统上“难以成药”的靶点也成为可能的干预对象。此外，PROTAC®分子在介导靶蛋白降解后可被释放回收循环使用，这一机制不仅有望增强药效，还可能降低给药剂量，从而提升治疗窗口与安全性。

尽管TPD技术拓展了“不可成药”靶点的干预前景，但将PROTAC®转化为临床可用药物仍面临多重挑战。PROTAC®分子通常由分别结合POI与E3泛素连接酶的配体通过连接子连接而成，其结构复杂性和分子量远高于传统小分子，这导致从分子设计、化学合成到药物活性筛选的整个过程更加繁复，对药物研发能力提出了更高要求。

为应对PROTAC®分子类药物筛选上的复杂性，科学研究引入了多种创新技术以加速药物研发流程，其中DEL正是具代表性的技术之一。DEL技术能够构建规模达数百亿级的化合物库，每个小分子通过共价连接一个独特的DNA条形码作为标识符。在筛选过程中，能够与靶点结合的化合物被富集，附着其上的DNA标签经过扩增后用于识别对应的分子结构。由于每段DNA标签具有独特性，研究人员可据此快速追溯到原始化合物。该技术凭借库容量大、操作简便、筛选周期短且设备依赖度底等优势，近年来已广泛应用于新药早期发现，显著提升了先导化合物识别的效率与成功率。

为应对PROTAC®药物开发中“双靶点识别”这一核心挑战，药明康德构建了一个包含逾40亿个双功能分子的专有DEL库。该库中的分子由双功能连接子连接而成，一端衔接靶向E3连接酶或POI的配体，另一端则携带多样化的活性基团（warhead），三者中的任意组分均可负载DNA条形码。这类化合物库可大幅加快PROTAC®候选分子的识别与优化进程，助力项目高效推进。

在双功能化合物库加速配体筛选的同时，连接两个配体的连接子结构同样是影响PROTAC®功效的关键因素。一个高效的PROTAC®分子，不仅需要具备对E3连接酶或POI的结合能力，还要能引导二者形成稳定且构象适宜的三元复合物，才能启动靶蛋白的泛素化与降解过程，实现目标蛋白的降解。连接子的结构属性——如长度、刚度、亲脂性等，不仅影响复合物的空间构象，还关系到分子溶解度、细胞渗透性及代谢稳定性。因此，构建多样化的连接子库，将其与不同配体模块进行系统性组合，将有助于优选成药性更佳的候选分子，从而提升研发效率和成功率。针对这一需求，药明康德的PROTAC®平台已成功合成超过1000种不同类型的连接子，并常备50余种高频使用连接子，助力快速响应筛选与优化需求。

为进一步提升双功能分子的筛选效率，药明康德还配备了双功能一珠一化合物（OBOC）DEL平台。与传统DEL技术将所有化合物混合于溶液中筛选不同，OBOC DEL将每个独特的双功能分子固定在单独的微珠上。在筛选过程中，微珠可与POI和E3连接酶共同孵育，若某个分子能够同时招募两者并在微珠表面形成三元复合物，即可被特异性抗体识别并通过荧光信号及流式细胞仪检测筛出。相比溶液态DEL，OBOC DEL提供了更直接、明确的三元复合物识别能力。此外，命中的双功能分子还可通过光切方式从微珠上释放，可直接进入后续的生化或细胞实验验证流程。

▲OBOC DEL平台中的双功能分子示意图（图片来源：参考资料[1]）

高通量筛选仅为发现具潜力PROTAC®分子提供了初步起点，而项目最终能否成功转化，还依赖于后续的系统化、多阶段的药物开发进程。依托一体化研发平台，药明康德可系统赋能PROTAC®从结构验证到分子机制解析、从DMPK评估到制剂优化全流程开发。公司构建了完善的研究体系，支持验证三元复合物形成及泛素-蛋白酶体通路介导的靶点降解，并搭建了专门应对溶解性、吸收性与代谢稳定性挑战的DMPK研究平台，同时提供多样化制剂方案，提升口服生物利用度。

迄今，药明康德已成功向客户交付数万靶向蛋白降解剂分子，覆盖从靶点识别到机制验证等多个环节。依托这一端到端的一体化早期研发赋能平台，药明康德正加速推动TPD技术向临床转化，致力于为全球合作伙伴提供高效的研发支持，共同推动创新疗法的突破，为患者带来新的治疗希望。

参考资料：

[1] EMERGING DRUG DISCOVERY STRATEGIES FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION. Retrieved June 3, 2025 from https://wuxibiology.com/wp-content/uploads/2024/01/White-Paper_Targeted-Protein-Degradation.pdf

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