Adv Sci丨陈鸿霖团队揭示EB病毒编码的lncRNA调控EB病毒潜伏基因组复制的机制

Epstein -Barr （ EB ） 病毒是一种广泛存在于人体中的 疱疹 病毒，全球超过 9 5 % 的成年人 带 有 EB 病毒， 通常 在 3 岁左右 通过唾液接触 感染 EB 病毒， 虽然绝大部分人感染没有任何症状，在 血清中检测到 EB 病毒的 抗体 ，但 研究 也 表明， EB 病毒与多种人类癌症密切相关，包括 在 我国南方高发的鼻咽癌 ， 以及 部分 常见的胃癌等恶性肿瘤。 EB 病毒 在人体 有一套 逃逸免疫的 “隐身策略” 。 在普通人群， EB 病毒 可以长期“潜伏”在 不分裂（ resting ）的 B 细胞中 。 一般情况下， EB 病毒可以 在喉咙和鼻咽 组织激活 复制并释放新病毒 ， 进入另一个 生活 周期 ； 在 器官移植或免疫力抑制的情况下， EB 病毒 会引发多种淋巴 系统 疾病 。 在 免疫系统 正常的人群里， EB 病毒在 肿瘤细胞里 选择进入 一种特殊的 “潜伏状态” ， 病毒 DNA 没有整合进 人的染色体，而是以多个拷贝的小 环状 DNA （类似质粒）的形式“待机”在细胞里。为了在细胞分裂时不被“丢失”，病毒会利用一个叫做“起始复制点”（ ori P ）的关键位置，把自己的基因组像系安全带一样“扣”在宿主染色体旁边。这样当细胞进行有丝分裂时，病毒 DNA 就能跟着宿主染色体一起复制并被平均分配到子细胞中，从而长期存活。 人类病毒如 HIV, HBV, HPV 和 HSV1 都能够在人体 “潜伏”感染 , 这些 利用病毒基因组 或 整合进染色体 DNA, 或感染基本处于不分裂状态的细胞而 长期存在 。 但是 EB 病毒在鼻咽癌和一部分胃癌可以在 快速繁殖的癌细胞中存在而不丢失 ，同时不被免疫系统发现， 机制至今不清楚。 长链非编码 RNA 在肿瘤发生和发展的作用为 EB 病毒在肿瘤细胞的繁殖和致癌 为了解 EB 病毒的致癌机制提供了可能。 长链非编码 RNA （ lncRNA ）是一类不负责制造蛋白质、却能调控基因活动的“指挥员”分子。陈教授团队早先发现，在鼻咽癌细胞中， EB 病毒会高水平表达一组名为“ BamHI -A 右向转录本”的 lncRNA ，简称 lncBART s 。 但它们在 EB 病毒生命周期以及肿瘤发生发展中的具体作用一直不清楚。

近日 ， 香港大学医学院微生物系陈鸿霖教授团队 在Advanced Science杂志 发表 了题为Epstein-Barr Virus Expressed Long Non-Coding RNA(lncBARTs) Regulate EBV Latent Genome Replication的 研究 论文 。该研究揭示了lncBARTs通过与宿主蛋白BRD4和CTCF合作，在维持肿瘤细胞中处于潜伏期的EB病毒基因组复制中发挥关键作用。同时，它还能影响两个与肿瘤密切相关的基因开关MYC和BCL2，从而促进EB病毒相关癌症的发生和发展。 这一发现为 了解 EB 病毒 如何 “ 隐身繁殖 ” 并诱发肿瘤提供了分子依据 ，并为将来的 临床治疗提供了潜在的 新 靶点 。

研究团队结合成像技术与多组学分析方法，系统揭示了 lncBART s 在 EB 病毒感染的上皮癌细胞（如鼻咽癌和胃癌）中的关键作用。结果显示， lncBART s 主要集中在细胞核的斑点区域 （ nuclear speckle ） 。敲减 lncBART s 后， EB 病毒的基因组拷贝数显著降低，提示 lncBART s 可能在病毒的复制中发挥重要作用 。

图 1 DNA 荧光杂交（ FISH ）图 ， 展示了在细胞分裂过程中， EB 病毒的基因组（用红色标记）和人类染色体（用蓝色标记）的位置 。

在细胞分裂中期，原本能够稳定附着于宿主染色体的病毒基因组，由于 lncBART s 的减少而出现连接减弱；深入分析表明，病毒关键锚定位点 ori P 与宿主染色体的相互作用受到破坏，从而导致病毒基因组拷贝数的维持 功能 出现异常 。

从分子机制来看，研究发现 lncBART s 能够与宿主细胞的关键调控蛋白（如 BRD4 和 CTCF ）相互作用，形成功能性复合物，这些复合物在病毒基因组的关键调控区域 ori P 发 挥重要作用。当 lncBART s 表达下调时，这些调控蛋白在 ori P 区域 的结合显著减少。 功能实验表明 ， 靶向敲低 lncBART s 或 BRD4 ，都能有效抑制肿瘤的生长和转移。进一步研究发现， lncBART s 与 BRD4 协同调控多个致癌基因（如 MYC 和 BCL2 ）的表达。 临床相关性分析显 示 ，鼻咽癌组织中 lncBART s 的表达水平与 MYC 基因的表达呈显著正相关，提示 lncBART s 可能通过调控这些致癌基因的 水平 ，促进 EB 病毒相关肿瘤的发生发展 。

图 2 LncBART s 调控 EB 病毒潜伏基因组复制 及致癌机制示意图

综上所述， 本研究揭示了 潜伏态 EB 病毒在相关肿瘤 细胞中 的繁殖 和调控细胞基因表的 机制。 潜伏态的 EB 病毒 为逃逸宿主细胞免疫控制 关闭绝大部分病毒蛋白的表达，并通过表达 lncBART s 来维持病毒繁殖 。 病毒与细胞 在表观遗传 层面的 相互作用 导致 了癌基因 ( 如 MYC) 的异常表达 ， 从而 诱发和促进癌细胞生长。 EB 病毒 lncBART s 可能为将来开发 EB 病毒相关癌症靶向 药物 研发 提供新靶标 策略。

香港 大学 陈鸿霖 教授、 代葳教授 为论文的共同通讯作者。 香港大学刘佳艳 博士后为论文第一作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507286

制版人：十一

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