从诺奖级突破到临床实践：创新疗法如何改变治疗格局

编者按：在新药研发历程中，大量改变医疗实践的创新疗法得以诞生，其科学机制往往源自许多年前实验室里的某一重要突破。本文中，我们将介绍几项荣获诺贝尔奖的创新成果如何转化为临床实践，带来大量改写治疗格局的全新疗法。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，也很荣幸见证了多款诺奖级创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速各类创新疗法的研发进程、造福病患。

丙肝病毒：从发现到“攻克”

1976年，巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士荣获诺贝尔生理学或医学奖。他发现了乙肝病毒表面抗原（HBsAg），并由此开发出筛查检测方法和病毒性肝炎疫苗。布隆伯格博士的发现挽救了无数生命，人类对抗肝炎的历程也悄然启程。

20世纪中期，科学家逐步发现了乙肝和甲肝病毒。但美国国立卫生研究院的哈维·阿尔特（Harvey Alter）博士发现，这并不是肝炎病毒的全部——有高达80%的输血后肝炎病例既不属于乙肝也不属于甲肝，阿尔特博士和同事将其暂时命名为“非甲非乙型肝炎”。

20世纪80年代，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）博士带领团队采用彼时新兴的分子生物学技术，从感染“非甲非乙型肝炎”的黑猩猩血浆中提取遗传物质，并开始分离病毒基因序列。经过研究，他们发现了一种属于黄病毒家族的新型RNA病毒，将其命名为丙型肝炎病毒（HCV）。

圣路易斯华盛顿大学的查尔斯·赖斯（Charles Rice）博士完成了接下来的关键工作。他与合作者注意到，HCV基因组末端有一个保守的非编码区域，可能对病毒复制至关重要。研究团队构建了包含这个保守区域“共有序列”的HCV RNA分子。将其注射到黑猩猩肝脏中之后，研究者成功观察到了病毒的复制和典型的肝炎临床症状。1997年，赖斯博士等还开发出了使丙肝病毒高效复制的细胞系，使得科学家们能够在实验室中研究HCV，并为开发直接抗病毒药物奠定了基础。

2020年，这三位科学家共同荣获诺贝尔生理学或医学奖。而此时，得益于他们研究贡献以及更多新药研发工作者的努力，丙肝治疗格局已经发生了巨大的变化。

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在三位科学家取得突破性发现之前，丙肝的有效治疗主要依赖广谱抗病毒药物利巴韦林联合干扰素，这种“广撒网”式的治疗方案常伴随严重不良反应。随着赖斯博士成功实现丙肝病毒的体外培养，科学家得以筛选出多个关键抗病毒靶点——NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白以及NS5B聚合酶，为直接抗病毒药物的诞生奠定了基础。

自2011年起，首批直接抗病毒药物陆续获得美国FDA批准上市。这些药物靶向丙肝病毒生命周期中不可或缺的NS3/4A蛋白酶，在与干扰素和利巴韦林联用下，将临床治愈率从原先的40%提升至80%以上。然而，该联合疗法仍存在副作用风险，且患者易产生耐药性。

2013年，NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）获FDA批准上市。索非布韦直接作用于负责病毒RNA复制的NS5B RNA聚合酶，无需干扰素参与即可发挥疗效。临床试验显示，其与利巴韦林联用对丙肝2型及3型患者的治愈率高达100%。这一彻底改变治疗格局的药物，被《细胞》杂志誉为“这一代人在公共卫生领域的最重要成就之一”。

此后，更多直接抗病毒药物相继推出，不断拓展患者治疗选择。2016年，默沙东（MSD）的Zepatier（elbasvir/grazoprevir）获FDA批准上市。该疗法包含NS5A抑制剂elbasvir与NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir，进一步丰富了丙肝治疗手段。

与此同时，多种泛基因型丙肝药物陆续获批，为患者带来更便捷、高效的治疗方案。据今年《柳叶刀》一篇论文指出，采用泛基因型一线用药方案，患者仅需“每日一次、连续12周的标准治疗”，即可实现99%的高治愈率。

在众多科研工作者的不懈努力下，曾被称为“沉默杀手”的丙肝迎来了被治愈乃至彻底消除的曙光。世界卫生组织已将“2030年消除丙肝”列为全球公共卫生目标。药明康德在成立至今的25年里，也积极助力全球合作伙伴将多款丙肝新药带到了病患身边，为战胜丙肝这一顽疾贡献了力量。

革命性RNAi疗法从实验室到临床

如今备受瞩目的RNA干扰（RNAi）疗法，其源头则可追溯至30年前一项荣获诺贝尔奖的重大发现。

1994年，马萨诸塞大学医学院克雷格·梅洛（Craig Mello）博士正在研究对一种反义RNA注射技术，该技术当时已被用于沉默线虫的基因表达。梅洛博士团队观察到一系列令人困惑的现象：接受特定基因沉默RNA注射的线虫胚胎，竟能将这种沉默效应延续数代；更神奇的是，RNA无需直接导入生殖细胞，只需注射至体内任何部位，即可诱导干扰效应，并扩散至生殖细胞，遗传给后代。

为深入理解RNA如何调控基因表达，梅洛邀请卡内基研究所的安德鲁·菲尔（Andrew Fire）博士共同探索。在关键实验中，他们分别向线虫注射编码肌肉蛋白的mRNA及其反义RNA时，线虫未出现异常；然而，当将mRNA与反义RNA共同注射时，线虫表现出明显的抽搐行为，与完全缺失该肌肉蛋白基因的的线虫一致。

研究揭示，关键在于mRNA与反义RNA结合形成的双链RNA。这种由双链RNA触发的基因沉默机制——即“RNA干扰”（RNAi），不仅能特异性靶向与注射RNA序列对应的基因，还具备在细胞间传播，以及遗传给后代的能力。

1998年，两位科学家将关于RNAi机制的发现发表于《自然》杂志。这一划时代的成果迅速引起全球学术界轰动，它不仅揭示了一种调控遗传信息传递的内在生物学机制，也开辟了一个全新研究领域，为日后通过沉默致病基因实现疾病治疗奠定了理论基础与实践可能。

论文发表仅8年后，两位科学家便荣获2006年诺贝尔生理学或医学奖。论文诞生20年后，FDA批准了首款衍生自RNAi技术的小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro上市，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围神经疾病。此后，Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）、Amvuttra（vutrisiran）、Rivfloza（nedosiran）、Qfitlia（fitusiran）等RNAi疗法陆续获批问世，为多种遗传性疾病、心血管疾病、神经系统疾病等带来革命性的治疗选择。

如今，包括RNAi疗法在内的寡核苷酸疗法领域正不断涌现出新的技术和药物类型。作为医药创新的赋能者，药明康德也在2018年正式推出了新分子平台WuXi TIDES，搭建了为寡核苷酸、多肽及复杂化学偶联药物开发提供一体化服务的CRDMO平台，覆盖从药物发现、CMC开发及商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，造福全球病患。

更多源自诺奖的下一代疗法

正如丙肝病毒与RNAi机制的发现，在诺贝尔奖的百年历史上，大量获奖成果在临床转化，为现代医学奠定了坚实的基石。

例如，在今天掀起研发热潮的靶向蛋白降解疗法（TPD），其理论基础就源自2004年的诺贝尔化学奖。那一年，阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）博士，以及他曾经的学生阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）博士与合作者欧文·罗斯（Irwin Rose）博士因发现了“泛素介导的蛋白降解系统”而摘得殊荣。他们揭示了细胞如何使用“标签”，利用泛素分子“标记“需要被清除的蛋白质，并通过蛋白酶体将其降解。在这项发现的基础上，科学家提出了通过小分子连接蛋白质与泛素连接酶，驱动蛋白质泛素化降解的全新策略，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）就此成型。

近年来，各类靶向蛋白降解技术百花齐放，使许多曾经“不可成药”的靶点不再遥不可及，很多一度无药可治的疾病患者也因此迎来了创新疗法。在这一领域，药明康德亦深耕多年，目前已与150多家企业建立TPD相关合作，合成了超过18.8万种复杂TPD化合物。其中，70多个项目已进入临床前候选阶段，10余项进展至后期开发，持续推动这类疗法从概念走向临床。

2019年诺贝尔生理学或医学奖表彰的氧感知通路，同样为新药研发开发提供了核心灵感。这一年，威廉·凯林（William Kaelin）博士与彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）博士、以及格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）博士共同获得诺奖。他们发现了缺氧诱导因子HIF-1，并且揭示了VHL蛋白如何通过氧依赖性的方式调控HIF-1的降解。其中，凯林博士进一步揭示了一类被称作希佩尔-林道综合征（VHL disease）的遗传性肾癌病因与HIF通路的直接联系。在诺奖颁发的短短两年后，FDA就批准了口服低氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂belzutifan上市，用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌，为无数患者带来了新的治疗选择。

我们期待下一次能够改写人类疾病治疗格局的伟大发现，也坚信将有更多科学发现转化为临床成果，满足尚未被满足的临床需求，为患者造福。药明康德也将与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法从萌芽到开花结果，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。

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