Cell Reports丨郭雨松/江漫/林珑团队揭示PIEZO通道基于膜穹顶的调控新机制

PIEZO 通道是一类机械敏感性离子通道，能将机械信号转化为跨细胞膜的阳离子流。由 PIEZO 介导的机械转导在多种生理过程中发挥关键作用，包括触觉感知、机械性痛觉、心血管功能、免疫调节及神经发生。尽管近年来关于 PIEZO 通道如何通过调控下游通路参与生理过程的研究快速增长， 对于 PIEZO 自身如何受调控以响应不同机械刺激 ，以及 PIEZO 如何在不同 细胞间 产生 电生理特性 的 差异， 相关 机制 研究还非常有限 。

2025 年 11 月 25 日，华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系 郭雨松 团队 、 林珑 团队以及生理 学 系 江漫 团队在 Cell Reports 杂志上 发表最新研究论文，题为 Membrane dome based regulation mechanism of the mechanosensitive PIEZO channel ， 利用线虫模式体系，结合高分辨率结构解析、电生理和在体生理功能研究，提出了一个全新的 PIEZO 调控机制，即通过选择性剪接调节膜穹顶面积来调控机械敏感性。

本研究中，研究团队另辟蹊径，以秀丽隐杆线虫的 PIEZO 通道（ PEZO-1 ）为模型，探究 PIEZO 通道的激活调控机制。 PEZO-1 存在 12 种天然剪接异构体，根据长度可分为长、中、短三类。已有报道发现这些异构体在线虫体内具有不同的定位，可能执行不同的生理功能。由此研究团队猜想这些异构体是否具有不同 的电生理特性以适应其功能？若是，蛋白质的长度又如何调控 PIEZO 通道功能？研究首先证实了最长异构体 PEZO-1G 的电生理与结构特征与哺乳动物 PIEZO 通道具有保守性，并发现序列较长的 PIEZO 异构体确实对机械力更为敏感。进一步研究发现 PEZO-1G 与 PEZO-1K 在线虫中呈现差异性组织分布特征。靶向 pezo-1 基因 N 末端、中间或 C 末端区域的 RNAi 干扰实验的表型数据分析表明， PEZO-1 通道的每个长度组都可能参与特定的一组生理功能，以响应特定的机械环境。 由此，研究提出了一种全新的 PIEZO 通道调控策略：通过可变剪接调节旋臂中的跨膜螺旋数量，实现对特定环境的适应性功能调控。

在前期研究中，基于 PIEZO 的弯曲、关闭构象， 膜穹顶机制 （ membrane dome mechanism ）提出，通道从关闭到开放状态的膜平面投影面积变化为通道开放提供自由能来源，该面积变化越大，通道对施加张力的敏感性就越强【1】。尽管有多项研究证实了 PIEZO 通道受力与曲率变化之间的联系【2-4】， 曲率变化与孔道开放的耦合机制仍缺乏实验证据。 本研究从结构模型中测量得到不同异构体的穹顶底面半径与高度，基于膜穹顶模型，计算得到不同异构体的打开概率随张力变化的理论激活曲线，其与电生理实验测量得到的机械敏感电流随压强变化的实际激活曲线变化趋势高度吻合， 为膜穹顶机制模型提供了直接依据，同时为深入分析序列长度、磷脂环境、膜机械性质等因素对 PIEZO 通道的调控机理，奠定了坚实的理论基础与研究框架。

该研究不仅揭示了一种全新的、转录后水平的 PIEZO 调控机制，还为膜穹顶机制提供了有力的实验证据， 对于人们深入认识 PIEZO 介导的机械传导过程具有重要意义。该研究将深化对肿瘤、高血压、慢性疼痛等 PIEZO 通道相关疾病的机制认知，为开发更具针对性与临床转化价值的新型治疗策略提供重要理论支撑。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116651

制版人： 十一

参考文献

1. Guo, Y.R., and MacKinnon, R. (2017). Structure-based membrane dome mechanism for Piezo mechanosensitivity .Elife6, e33660. https://doi.org/10.7554/eLife.33660 .

2. Lin, Y.C., Guo, Y.R., Miyagi, A., Levring, J., MacKinnon, R., and Scheuring, S. (2019). Force-induced conformational changes in PIEZO1.Nature573 , 230-234. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1499-2 .

3. Yang, X., Lin, C., Chen, X., Li, S., Li, X., and Xiao, B. (2022). Structure deformation and curvature sensing of PIEZO1 in lipid membranes.Nature604 , 377-383. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04574-8 .

4. Mulhall, E.M., Gharpure, A., Lee, R.M., Dubin, A.E., Aaron, J.S., Marshall, K.L., Spencer, K.R., Reiche, M.A., Henderson, S.C., Chew, T.L., et al. (2023). Direct observation of the conformational states of PIEZO1.Nature620 , 1117-1125. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06427-4 .

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