Adv Sci | 中药配伍减毒赋予科学内涵：大黄拮抗雄黄对中枢神经系统和肝脏的毒性作用

雄黄是一种含有砷的矿物类传统中药，早在中国就有超过 2000 年的使用历史。 一些经典的处方，如用于治疗中风的安宫牛黄丸、清热解毒的牛黄解毒片以及儿科的止保丹，都含有不同剂量的雄黄。但长期以来人们一直坚信“中药没有毒性副作用”，这导致一些人违背医嘱滥用含雄黄的制剂。这种滥用行为曾导致一些慢性砷中毒的病例报告，表现为对神经系统、消化系统和皮肤系统的系统性损害。大脑是砷中毒的靶器官之一。因此，砷暴露引起的神经毒性以及与使用药用雄黄相关的累积效应引起了公众对中枢神经系统（CNS）损伤的极大关注。 在临床中，雄黄常与大黄配伍使用。因此，基于降低传统中药毒性理论，我们研究了大黄的主要药效成分——大黄酚对雄黄对中枢神经系统和肝脏的毒性作用的拮抗作用。

2025年11月21日，中国医科大学姜泓教授团队在Adv Sci（IF 14.1）发表题为“Realgar-Induced CNS Toxicity: Exploring OTC-Mediated Ornithine Regulation of ZBTB7A Inhibits Astrocyte Glycolysis Based on the Liver–Brain Axis”的文章。阐明雄黄诱导的中枢神经系统毒性机制。大黄酚通过保护星形胶质细胞糖溶功能和肝鸟氨酸循环，拮抗雄黄对中枢神经系统和肝脏的毒性作用。本研究为理解大黄和雄黄的复方及毒性降低作用的机制提供了理论基础，并为雄黄所致的砷神经毒性及肝毒性预防和控制提供了科学依据和实验基础。

摘要

雄黄是一种含砷的中药，临床上常用。然而，长期、过量或不加控制地服用含有雄黄的中成药偶尔会引起不良反应。值得注意的是，雄黄诱导的中枢神经系统（CNS）毒性已经引起了极大的关注。为了阐明雄黄诱导中枢神经系统毒性的分子机制，我们建立了条件干预动物模型（Zbtb7aGfABC1D KD/OtcTBG OE/大黄酚干预）并暴露于雄黄中，建立了转染si-Zbtb7a的C8-D1A星形胶质细胞系并暴露于iAs3+和鸟氨酸中。单细胞转录组测序，代谢组学分析，以及神经行为，分子生物学和组织病理学实验进行。这些结果表明，雄黄衍生的砷穿过血脑屏障并在额叶积聚。在星形胶质细胞内，砷触发zbtb7a介导的糖酵解基因Aldoa、Ldha和Pgam1的转录抑制，从而降低乳酸水平。这一连串的事件最终导致额叶能量不足，促进细胞凋亡和氧化损伤。这些病理变化表现为学习和记忆能力下降，自发探索能力减弱，以及焦虑样行为的发展。此外，雄黄抑制肝鸟氨酸转甲氨基酰基酶（OTC），破坏肝鸟氨酸循环。这种破坏导致鸟氨酸积累，进而调节星形胶质细胞中的转录因子ZBTB7A，间接加剧砷的神经毒性作用。此外，大黄酚通过保护星形胶质细胞糖溶功能和肝鸟氨酸循环，拮抗雄黄对中枢神经系统和肝脏的毒性作用。本研究为防治雄黄致神经损伤提供了新的视角和靶点，也为大黄、雄黄在中药中的应用提供了新的实验依据和理论指导。

雄黄中的砷通过直接和间接作用导致中枢神经系统毒性。其具体机制在于：在接触雄黄中的砷后，ZBTB7A 会激活星形胶质细胞中 Aldoa、Ldha 和 Pgam1 的转录抑制作用，进而抑制星形胶质细胞的糖酵解，最终导致小鼠的学习和记忆能力下降以及自发探索行为减少；此外，雄黄会损害肝脏功能，抑制肝脏中的 OTC，引发鸟氨酸循环阻滞，并导致鸟氨酸在血液中积聚并进入大脑前叶，这进一步激活 ZBTB7A 并加剧了雄黄中砷的中枢神经系统毒性。此外，大黄酚能够拮抗雄黄的中枢神经系统毒性。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502591

中医药基础科研技术服务及加群交流：

相关咨询，加微信：1278317307。

【福利时刻】科研服务（点击查看）：、、、、、。咨询加微信：1278317307。