上海
在物质丰裕的今天，美食带来的愉悦感无可替代。然而，现代饮食中的“美味”常与健康理念相悖，其核心吸引力往往源于脂肪与糖类带来的极致感官体验。有趣的是，不同个体对高脂与高糖食物表现出截然不同的偏好：有人沉醉于油脂丰盈的炸鸡，有人则钟情于甜润细腻的马卡龙。这种特定食物偏好的形成机制，一直是神经科学领域的未解之谜。
现有的体重管理策略，尤其是药物干预，多通过广泛抑制食欲来降低总热量摄入。这种方式如同为关闭一个吵闹的警报而切断整栋楼的电源，在消除饥饿感的同时，也剥夺了进食的天然乐趣，易导致情绪低落、生活质量下降及用药依从性差。因此，当前该领域面临的一个重要挑战在于：能否精准“关闭”对特定不健康食物的过度渴望，而不影响正常的进食愉悦？
2025年11月26日，浙江中医药大学陈忠教授与郑艳榕研究员团队在Neuron上发表了题为Biased histamine signaling selectively gates fat preference的研究论文。该研究从高脂与高糖偏好分离的神经机制出发，综合运用神经元活性标记、核糖体亲和纯化、Smart-seq单细胞测序、光/化学遗传学及在体光纤记录等技术，首次揭示丘脑室旁核（paraventricular thalamus，PVT）中存在分别响应高脂与高糖饮食的神经元集群，发现组胺H3受体是脂肪响应神经元的特异性分子标记。这条由H3受体介导的神经环路通过感知口腔中脂肪的质地特性，实现对高脂食物摄入的特异性调控。
研究人员首先利用FosTRAP等神经元活性标记技术，在全脑范围内筛选对高脂和高糖饮食反应不同的神经元。结果显示，在大多数脑区，脂肪与糖响应的神经元群体高度重叠；然而，在丘脑室旁核中，这两类细胞却呈现“泾渭分明”的分布格局。进一步的在体钙信号记录证实，PVT脂肪响应神经元仅在高脂饮食摄入开始时被特异性激活，而对摄糖行为无动于衷；PVT糖响应神经元则表现出相反的特性。
为探究这两类神经元的功能，研究团队结合活性标记与化学遗传学技术进行干预。结果显示，激活PVT脂肪响应神经元可显著抑制小鼠对高脂食物的摄入，而不影响高糖食物的消耗；抑制该群体则引发高脂食物的过度摄入。同样，操控PVT糖响应神经元能双向、特异地调控高糖食物的摄入。这表明PVT如同一个具备独立通道的交通枢纽，分别调控“脂肪偏好”与“糖偏好”这两条行为路径。
研究进一步追问：是什么分子机制赋予PVT脂肪响应神经元其身份特异性？通过整合神经元活性标记、核糖体亲和纯化与Smart-seq单细胞测序，团队对比了两群神经元的基因表达谱，发现组胺H3受体在脂肪响应神经元中特异性高表达。该现象与课题组前期关于PVT是组胺能神经纤维重要投射靶区的发现高度契合。
组胺H3受体是PVT脂肪响应神经元的特异性分子标志物
随后的功能实验证实，组胺H3受体是调控脂肪摄入的“分子开关”。在PVT神经元中特异性敲除组胺H3受体，会导致小鼠对高脂食物的摄入量与偏好度显著上升，而不影响高糖摄入；反之，在PVT脂肪响应神经元中过表达组胺H3受体，则能有效抑制高脂食物摄入。直接通过光遗传学激活从组胺能神经元投向PVT的神经末梢，可模拟组胺H3受体过表达的效果——选择性减少脂肪摄入。
那么，这条组胺能投射如何感知高脂食物？PVT脂肪响应神经元在摄入高脂食物的瞬间即被激活，提示其可能响应口腔阶段的食物信号。研究人员通过食品添加剂模拟脂肪质地，制备了无营养价值的“假脂肪”食物。结果显示，仅凭脂肪口感即可激活该神经元群体，且激活程度与口感浓厚度呈剂量依赖关系。更重要的是，调控PVT脂肪响应神经元的活动可剂量依赖地影响“假脂肪”摄入，而不改变对甜食的消耗。这些结果说明，脂肪在口腔中的感官体验是其偏好的关键驱动因素，而PVT内组胺H3受体是整合该感官信息并引导行为决策的核心节点。
最后，研究借助可选择性激活不同下游通路的组胺H3受体突变体，发现组胺H3受体通过偏向性激活G12/13信号通路，而非经典Gi通路，来增强PVT脂肪响应神经元的兴奋性。这一非典型信号转导机制的阐明，为开发特异性更强的摄食调控药物提供了理论依据。
本研究系统揭示了脂肪与糖类偏好的差异化神经调控机制，明确了丘脑室旁核组胺H3受体通路在高脂饮食特异性调控中的作用，为肥胖、摄食障碍等疾病的精准干预提供了潜在新靶点，也为解析脑内组胺神经功能提供了新的非常重要的证据。
本研究的第一作者为浙江中医药大学中医药科学院郑艳榕研究员，浙江大学药学院廖杰研究员与方卓雯博士为共同第一作者，浙江中医药大学陈忠教授为本研究通讯作者。本研究也得到了浙江大学基础医学院张岩教授的支持与指导。
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.035
制版人： 十一
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