上海
阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease， AD）被誉为“药物研发的黑洞”，迄今尚无可显著逆转或阻止AD病情进展的有效药物，迫切需要深入理解其发病机制，发掘新型治疗靶点。研究表明，APOE4 是AD的最强遗传风险因素，携带一个APOE4拷贝（10-15%人群）其AD风险升高3-5倍，而携带两个拷贝（2-3%人群）时AD风险提高8-12倍。有趣的是，APOE4携带者在出现认知能力下降及淀粉样蛋白（Aβ）沉积之前，就已经出现明显的脑微血管周细胞损伤及血脑屏障（ Blood-brain barrier, BBB）破坏，且与患者的认知能力下降密切相关，提示周细胞损伤/血脑屏障破坏可能是 APOE4 相关 AD 的关键始动因素。研究团队前期已证实移植人诱导多能干细胞（ human induced pluripotent stem cells， hiPSCs）来源周细胞（pericytes, PCs）可显著减轻缺血性脑卒中小鼠的BBB损伤，恢复卒中小鼠神经功能（Nat Commun. 2020），提示周细胞移植有望成为APOE4相关AD的潜在治疗手段。
今日，中山大学中山医学院李伟强、项鹏教授团队联合中山大学附属八院陈燕铭教授团队Translational Neurodegeneration杂志上发表题为
Transplantation of hiPSC-derived pericytes rescues Alzheimer’s disease phenotypes in
APOE
4/4 mice through IGF2-rich apoptotic vesicles的文章。本研究发现单次周细胞移植并不能改善老年APOE4/4人源化小鼠的认知行为学，而早期、多次细胞移植可显著逆转APOE4/4人源化小鼠的认知能力下降，明显减轻Aβ沉积/p-Tau形成/神经元死亡等AD典型病理特征、内源性周细胞丢失及BBB的破坏。证实周细胞移植可显著延缓APOE4/4相关AD表型的进展，提示了针对AD患者开展基于病理表型早期干预的必要性。
那么，移植后的周细胞是如何发挥治疗作用呢？通过tdTomato荧光标记后的周细胞在小鼠体内进行示踪，发现移植后进入APOE4/4小鼠脑部的主要是周细胞来源的凋亡囊泡（apoptotic vesicles，ApoVs)，ApoVs通过携带的胰岛素样生长因子II（Insulin growth factor-2， IGF2）发挥了关键的保护作用，显著改善了内源性APOE4/4周细胞的凋亡，维持了血脑屏障的稳定。进一步证实早期、多次的ApoVs移植同样可以显著逆转老年APOE4/4人源化小鼠的认知能力下降，显著减轻AD典型病理特征、内源性周细胞丢失及BBB的破坏。
综上所述，该研究首次证实早期、多次移植hiPSCs来源PCs或其ApoVs可显著逆转老年APOE4/4人源化小鼠的AD表型进展，不仅为APOE4相关AD提供潜在的治疗策略，也可以为其它周细胞损伤或BBB损伤相关中枢神经系统疾病的治疗提供新的思路。
中山大学中山医学院的李伟强教授、项鹏教授，中山大学附属第八医院陈燕铭教授为共同通讯作者；团队成员熊传锋博士、唐瑶博士为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s40035-025-00512-6
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