STM丨利用蛋白质工程开发可编程肿瘤疫苗为乳腺癌免疫治疗提供新策略

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效靶点，治疗难度大、易复发转移，临床预后极差【1-2】。近年来，肿瘤免疫治疗特别是肿瘤疫苗成为研究热点，但其疗效常受限于肿瘤微环境的免疫抑制及抗原递呈不足。如何精准、可控地在肿瘤部位诱导免疫反应，并协同激活机体抗肿瘤免疫力，是该领域面临的关键挑战【3-4】。

2025年11月19日，中国药科大学尹骏团队在Science Translational Medicine期刊上发表了题为

A modular metalloprotein vaccine for cancer immunotherapy in mouse models of breast cancer

PPTV的制备与治疗机制如图1所示。蛋白质工程化疫苗蛋白部分PPKF经原核发酵纯化后，经一步组装为疫苗完全体PPTV。进入机体后，只有当PPTV在肿瘤微环境（TME）中才会被高表达的MMP14蛋白酶酶切，暴露KLA-SLVR-Fn@Mn2+，然后经CD71介导进入肿瘤细胞。在肿瘤细胞内切割位点SLVR裂解后释放活性分子KLA肽，靶向线粒体诱导ROS产生增加。随后肿瘤细胞经历免疫原性细胞死亡（ICD）和金属离子介导的免疫激活，从而介导DC成熟和T细胞活化，产生高效肿瘤免疫应答。

图1 PPTV的制备及用于抗肿瘤治疗的示意图

工程化设计的PPTV巧妙地结合了多个功能模块。1）人重链铁蛋白（Fn）作为靶向载体：利用其在肿瘤细胞表面高表达的CD71受体实现靶向递送。2）KLA肽诱导ICD：通过筛选获得高效诱导免疫原性细胞死亡的线粒体破坏肽KLA，并与Fn外表面融合。3）Mn2+激活STING通路：将锰离子封装在Fn空腔内，协同激活cGAS-STING信号，促进树突状细胞成熟与T细胞活化。4）PSTAG屏蔽层实现肿瘤特异性激活：通过MMP14响应性多肽链PSTAG实现对Fn的“掩蔽”，避免肝脏截留并减少系统毒性，使其仅在肿瘤微环境中被激活。

体外细胞实验结果显示，PPTV能在MMP14的作用下被激活，被肿瘤细胞高效内化，导致线粒体膜电位崩溃、活性氧（ROS）爆发，最终诱导强烈的ICD（表现为钙网蛋白CRT暴露，HMGB1和ATP释放），进行有效肿瘤选择性杀伤。并显示PPTV释放出的Mn2+能有效激活肿瘤细胞内的cGAS-STING通路，促进I型干扰素等免疫因子的分泌，激活免疫通路。体内动物实验显示，PPTV能高效富集在肿瘤部位。血液学和组织学分析证实其系统毒性极低，兼具靶向性与安全性。在皮下和原位乳腺癌模型中，PPTV单药即可显著抑制肿瘤生长，具有较强的治疗效果。当PPTV与抗PD-L1抗体联用时，实现了肿瘤的完全消退，并建立了长期的免疫记忆，能抵御肿瘤的再次攻击。在肺转移模型中，该联合疗法几乎完全抑制了癌细胞的肺部定植，显著延长了小鼠的生存期。在移植了人乳腺癌细胞和人体免疫细胞的人源化小鼠模型中，PPTV同样显示出优异的抗肿瘤效果，证明了其临床转化潜力。

该研究不仅提出了一种新型、安全的蛋白质工程化原位肿瘤疫苗平台，也为实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变提供了可行的组合免疫治疗策略。PPTV采用全蛋白组分，可通过原核系统高效表达，具备良好的临床转化前景。

原文链接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adr1777

制版人： 十一

参考文献

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2. C. Kim, R. Gao, E. Sei, R. Brandt, J. Hartman, T. Hatschek, N. Crosetto, T. Foukakis, N. E. Navin, Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing.Cell173, 879-893.e13 (2018).

3. H. Lin, I. Kryczek, S. Li, M. D. Green, A. Ali, R. Hamasha, S. Wei, L. Vatan, W. Szeliga, S. Grove, X. Li, J. Li, W. Wang, Y. Yan, J. E. Choi, G. Li, Y. Bian, Y. Xu, J. Zhou, J. Yu, H. Xia, W. Wang, A. Alva, A. M. Chinnaiyan, M. Cieslik, W. Zou, Stanniocalcin 1 is a phagocytosis checkpoint driving tumor immune resistance.Cancer Cell39, 480-493.e6 (2021), doi:10.1016/j.ccell.2020.12.023.

4. G. Wang, X. Kang, K. S. Chen, T. Jehng, L. Jones, J. Chen, X. F. Huang, S.-Y. Chen, An engineered oncolytic virus expressing PD-L1 inhibitors activates tumor neoantigen-specific T cell responses.Nat. Commun.11, 1395 (2020), doi:10.1038/s41467-020-15229-5.

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