促进耐药新机制！中南大学等单位合作发文：肺腺癌治疗潜在生物标志物或治疗靶点

【导读】肺癌目前在恶性肿瘤中具有最高的全球发病率和死亡率，肺腺癌是最常见和致命的亚型。化疗和靶向治疗仍然是肺腺癌的标准治疗方法，但肿瘤耐药性仍然是一个重大的临床挑战。

近日，中南大学/中南大学湘雅医院研究团队合作共同在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“Long non-coding RNA AFAP1-AS1 promotes alternative splicing of AXIN2 by facilitating SRSFs phase separation to induce drug resistance in lung adenocarcinoma”的研究论文，在这项研究中，研究人员发现长链非编码 RNA 肌动蛋白AFAP1-AS1在肺腺癌中高表达。异构体促进了β-连环蛋白在细胞核内的积累以及 Wnt/β-连环蛋白信号通路的持续激活，最终导致肺腺癌的耐药性。本研究揭示了 AFAP1-AS1 通过调节剪接因子相分离来调控 RNA 可变剪接的新功能。该机制揭示了 AFAP1-AS1 促进肺腺癌耐药性的一个未被认识的途径，表明 AFAP1-AS1 及其调控的剪接事件可能作为肺腺癌治疗的潜在生物标志物或治疗靶点。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02425-4

长链非编码RNA AFAP1-AS1：在多种恶性肿瘤中的致癌作用及机制

01

长链非编码 RNA（lncRNA）是一类长度超过 200 个核苷酸（nt）的非编码 RNA。越来越多的证据表明，lncRNA 在维持正常生物学功能以及多种疾病的发生和发展中发挥着至关重要的作用。AFAP1-AS1是从 AFAP1 基因反义链转录而来的一种 lncRNA，在包括食管癌、鼻咽癌和肝癌在内的多种恶性肿瘤中高表达。AFAP1-AS1 通过充当微小 RNA（miRNA）海绵或与多种肿瘤相关蛋白相互作用来促进癌细胞的增殖、侵袭、迁移等恶性行为，从而影响它们的表达、功能和定位。因此，AFAP1-AS1 被认为是一种致癌 lncRNA，在癌症生物学中具有重要意义。

AFAP1-AS1通过增强AXIN2-S的表达在肺腺癌中促进耐药性

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初步研究中，研究人员观察到肺腺癌患者中 AFAP1-AS1 表达水平高者预后较差。先前的研究强调了 Wnt/β-连环蛋白通路激活在肿瘤耐药性形成中的关键作用，这是治疗失败和不良患者预后的一个重要因素。基于这些发现，研究人员进一步研究了 AFAP1-AS1 是否通过上调 AXIN2-S 表达促进肺腺癌细胞的耐药性。

目前，化疗和靶向治疗是肺腺癌的主要临床治疗策略。携带 EGFR 突变的 PC9 细胞通常对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼敏感，而缺乏 EGFR 突变的 A549 细胞则不具备这种敏感性。为了探究 AFAP1-AS1 在耐药性中的作用，研究人员评估了其对 PC9 细胞奥希替尼耐药性的影响，并检测了其对 PC9 和 A549 细胞中常用化疗药物卡铂和紫杉醇耐药性的影响。集落形成和细胞活力测定表明，AFAP1-AS1 过表达显著增强了 A549 和 PC9 细胞对卡铂和紫杉醇的耐药性，而 AFAP1-AS1 敲低则提高了它们对这些药物的敏感性。同样，AFAP1-AS1 过表达或敲低分别促进了或降低了 PC9 细胞对奥希替尼的耐药性。为了进一步评估 AXIN2 异构体的作用，研究人员在 A549 和 PC9 细胞中过表达了 AXIN2-L 和 AXIN2-S。AXIN2-S 的过表达增强了细胞对卡铂、紫杉醇和奥希替尼的耐药性，而 AXIN2-L 的过表达则产生了相反的效果，提高了药物敏感性。在 AFAP1-AS1 敲低的细胞中，研究人员观察到对卡铂、紫杉醇和奥希替尼的敏感性增加。然而，在这些 AFAP1-AS1 敲低的细胞中过表达 AXIN2-S 逆转了这种敏感性，促进了耐药性，而过表达 AXIN2-L 则改善了药物敏感性表型。此外，研究人员还研究了 AFAP1-AS1 表达对靶向治疗耐药性的影响，使用了奥希替尼耐药的 PC9 细胞（PC9-OR）。集落形成和细胞活力测定表明，AFAP1-AS1 过表达增加了 PC9-OR 细胞的耐药性，而 AFAP1-AS1 敲低则部分恢复了它们对奥希替尼的敏感性。总的来说，AFAP1-AS1 上调 AXIN2-S 的表达，从而增强了肺腺癌细胞的化疗耐药性和靶向药物耐药性。

AFAP1-AS1 通过上调 AXIN2-S 表达促进肺腺癌的耐药性

结论

03

总之，研究人员发现了一种新的机制，即 AFAP1-AS1 通过与 SRSF1 和 SRSF3 相互作用并增强其液-液相分离，促进 AXIN2 前体 mRNA 的第 7 外显子跳跃。这种剪接事件导致 AXIN2-S 异构体的上调，激活 Wnt/β-连环蛋白通路，并增强肺腺癌对化疗和靶向治疗的耐药性。此外，AFAP1-AS1 及其下游分子作为肺腺癌辅助诊断和预后评估的生物标志物具有广阔的应用前景。

参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02425-4

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