从无药可治到重获新生，这些创新疗法改写数亿糖尿病患者的命运

编者按：糖尿病是全球范围内最常见的代谢疾病之一。根据世界卫生组织的数据，全球糖尿病患者数量已超过8亿。自从首次发现胰岛素以来，人类在面对糖尿病的百年治疗历史中，已经开发出了多种基于不同机制的糖尿病疗法，为数以亿计的患者带来新生。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括糖尿病在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

糖尿病的百年治疗史

1923年，外科医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与生理学家约翰·麦克劳德（John Macleod）共同摘得了诺贝尔生理学或医学奖。他们在1921年发现了能快速降低血糖的成分——胰岛素，这一里程碑式的成就彻底改写了糖尿病的治疗格局，也让他们在仅仅两年后站上科学圣殿。

在发现胰岛素之前，糖尿病面临着无药可治的窘境。科学界逐渐认识到，糖尿病包含不同的作用机制：1型糖尿病多见于青少年，是指免疫系统攻击胰岛β细胞，使其无法产生胰岛素；2型糖尿病以胰岛素抵抗为主。根据1910年的数据，当时大部分1型糖尿病患儿在确诊后不到两年死亡。2型糖尿病进展较慢，但长期来看也会导致严重的并发症。

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胰岛素的出现改变了糖尿病患者的命运，尤其是让1型糖尿病不再是生存期短暂的“绝症”。但在早期，胰岛素的制备困难。直到重组DNA技术出现，胰岛素才实现了规模化生产。1982年，首个生物合成人胰岛素产品问世；随后，多种胰岛素类似物陆续获批，帮助患者控制血糖。

对于2型糖尿病，科学界从致病机制出发，在20世纪中叶找到了能让身体自行调节血糖的口服降糖药。磺脲类（sulfonylureas）药物能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，让患者无需注射即可维持血糖水平；双胍类（biguanides）化合物不仅能降低血糖，还能改善胰岛素敏感性，其中二甲双胍这一“老药”更是在心血管疾病、癌症、抗衰老等领域有着广阔的应用前景。

随着研究深入，科学界逐渐意识到糖尿病影响的不只是血糖，而是整个代谢网络。在胰腺之外的器官，科学家们也陆续发现了新的糖尿病治疗靶点。

20世纪70年代，科学家发现了钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2尤为关键，在肾近端小管中负责约90%的葡萄糖再吸收。抑制该蛋白，就能阻止肾脏将糖重新吸收，从而降低血糖。

基于这一机制，多个研究团队通过结构优化，合成了一系列稳定、可口服的选择性SGLT2抑制剂。自2013年起，已有数款SGLT2 抑制剂获批上市，用于2型糖尿病的治疗。这类药物最初被视作单纯的“排糖药”，但临床研究显示它们还能显著降低心衰风险、保护肾功能，使其成为本世纪糖尿病治疗的一项重要创新。

GLP-1：糖尿病治疗新热点

治疗2型糖尿病的另一条关键线索来自肠道。20世纪70年代末，麻省总医院的内分泌学家乔尔·哈本纳（Joel Habener）团队利用重组DNA技术克隆出胰高血糖素前体基因序列后，意外发现基因还能编码一类未知的肽序列。1982年，他们证实这些肽在肠道中被加工为一类可促进胰岛素分泌、降低血糖的激素，命名为胰高血糖素样肽（Glucagon-Like Peptides，简称GLPs）。我们熟知的GLP-1正是其中一员。

随后，在哈本纳实验室，又有多个关于GLP-1的重磅发现诞生：斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）明确了GLP-1的活性片段，并证实GLP-1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌；丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）博士发现GLP-1不但增强胰岛素分泌，还能促进β细胞增殖。几乎同期，哥本哈根大学的延斯·霍尔斯特（Jens Holst）教授也独立验证了GLP-1的降糖效果。

由此，GLP-1成为备受关注的潜在治疗靶点。但天然GLP-1存在致命缺陷：其半衰期仅数分钟，很快被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，无法直接用于治疗。科学家因而同步开启了两条优化路线：开发DPP-4抑制剂以延长内源性GLP-1作用，以及设计更稳定的GLP-1类似物。

这两条路径最终都取得突破。自2006年起，多款DPP-4抑制剂获批，为患者提供了温和、低风险的控糖方式。

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而在GLP-1类似物的开发上，美国国立卫生研究院的科学家从一种沙漠毒蜥的唾液中找到了稳定性更高的exendin-4，并催生出于2005年获批的首款GLP-1受体激动剂Byetta（艾塞那肽，exenatide）。Byetta的获批是2型糖尿病治疗史上的重要里程碑，不过这款药物需要每日注射两次，使用不够便利。

随后，诺和诺德的罗蒂·克努森（Lotte Knudsen）博士带领团队通过分子结构优化，相继开发出每日一次注射的Victoza（利拉鲁肽，liraglutide），以及半衰期达到165小时、每周只需注射一次的GLP-1类似物Ozempic（司美格鲁肽，semaglutide）。

近年来，GLP-1药物进入“双靶点”时代。礼来的 Mounjaro（替尔泊肽，tirzepatide）同时激活GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，显著提升血糖控制能力。另外，还有数款GLP-1受体激动剂类药物获批上市。这些药物的诞生重塑了糖尿病治疗格局，并且展现出了强劲的减重效果，成为近些年的明星分子类型。

前文介绍的靶点与疗法类型，只是糖尿病疗法探索的一个缩影。仅在过去25年间，就有数十款以2型糖尿病为适应症的创新疗法问世；1型糖尿病患者也在近期迎来了首款细胞疗法的获批。

糖尿病治疗新靶点涌现

除了已获批疗法，科学界仍在寻找有望革新糖尿病治疗的新靶点与治疗策略。

2023年的一篇《科学》论文就发现，肠道菌群分泌的DPP-4进入宿主体内后，同样能降解宿主的GLP-1，诱导糖耐量异常。因此，研究首次指出菌源DPP-4是2型糖尿病的新型治疗靶点，并且发现了特异性靶向菌源DPP-4的潜力分子，为靶向肠道菌群的代谢性疾病治疗带来新的突破。

另一项源自肠道菌群的潜在靶点发现，来自一项《细胞》期刊的研究。研究发现，肠道微生物产生的一种特殊胆汁酸——色氨酸胆酸（Trp-CA）在血糖调控中起到关键作用，其通过激活特定受体MRGPRE来改善血糖控制的分子机制。这一发现为糖尿病治疗提供了新的潜在药物靶点和治疗策略。

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今年的一项《科学》研究则揭示了2型糖尿病治疗的另一个潜在靶点。研究指出，肾上腺髓质素（adrenomedullin）通过激活内皮细胞中的Gαs-PKA-PTP1B轴，抑制了血管内皮细胞的胰岛素信号传导，最终导致肥胖相关2型糖尿病患者的全身性胰岛素抵抗。因此，靶向这一信号通路，在2型糖尿病等代谢性疾病的治疗中具有广泛前景。

此外，就在一项本周刚刚上线于《自然》杂志的研究中，一支联合团队发现，一种聚合物能在不破坏皮肤结构的情况下迅速渗入皮肤。该聚合物与胰岛素联用时，可促进胰岛素经皮肤进入体循环，在调节血糖的关键组织中积累。在糖尿病小鼠与猪模型实验中，该策略可在1-2小时内将血糖水平降至正常范围，效果与注射胰岛素相当，并可维持正常血糖水平长达12小时，有望改写胰岛素递送方式。

一体化CRDMO平台赋能新药研发

回望过去一个世纪，从胰岛素的发现到一系列疗法的演变，糖尿病认知与治疗领域的持续突破为数以亿计的患者带来新生。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中为其中多款疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法来到患者身边。

长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速问世。

以GLP-1药物为例，在GLP-1多肽药物开发热潮到来之前，药明康德旗下的WuXi TIDES早已围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段，助力合作伙伴更高效地为患者提供新一代GLP-1疗法。

展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，凭借独特的一体化、端到端CRDMO模式，持续推动新一代糖尿病药物的开发进程，造福全球患者。

参考资料：

[1] Insulin: still a miracle after all these years. J Clin Invest. 2019 Jul 2;129(8):3045-3047. doi: 10.1172/JCI130310

[2] 100 Years of Insulin. Retrieved November 11, 2025 from https://www.fda.gov/about-fda/fda-history-exhibits/100-years-insulin?utm_source=chatgpt.com

[3] Type 2 diabetes mellitus - conventional therapies and future perspectives in innovative treatment. Biochem Biophys Rep. 2025 May 2;42:102037. doi: 10.1016/j.bbrep.2025.102037. [4] Advances in the management of type 2 diabetes in adults. BMJ Med. 2023 Sep 4;2(1):e000372. doi: 10.1136/bmjmed-2022-000372.

[5] Drug Therapies for Diabetes. Int J Mol Sci. 2023 Dec 5;24(24):17147. doi: 10.3390/ijms242417147

[6] Exendin-4: From lizard to laboratory...and beyond. Retrieved November 11, 2025, from https://www.nia.nih.gov/news/exendin-4-lizard-laboratory-and-beyond

[7] GLP-1-based therapy for obesity. Retrieved November 11, 2025, from https://laskerfoundation.org/winners/glp-1-based-therapy-for-obesity/

[8] Ducker, (2024). Discovery of GLP-1–Based Drugs for the Treatment of Obesity. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMcibr2409089

[8] K. Wang et al., Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target. Science (2023). DOI: 10.1126/science.add5787

[9] Lin et al., A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.010

[10] Haaglim Cho et al., Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr4731

[11] Wei, Q., He, Z., Li, Z. et al. A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09729-x

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