Cell Metab | 李华婷/陈洛南/倪岳琼/曾嵘/贾伟平合作发现基线肠道菌群介导抗性淀粉治疗脂肪肝的疗效异质性

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD）是一种以肝脏脂肪过度蓄积为特征的慢性肝病。全球超过三分之一的成年人受其影响，其发病率在过去20年增加了近60%。作为一种代谢紊乱相关的慢性疾病，MASLD增加了发生糖尿病和心血管事件的风险，同时其可以进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。在庞大的患病人群基数下，MASLD在全球范围内带来了巨大的经济压力，已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。然而，迄今仅有 Resmetirom 获批用于临床治疗，因此亟需探索更多有效干预方法以提升人群健康水平。

肠道菌群失衡被认为是MASLD发生与进展的关键始动因素之一，靶向肠道微生态、促进其稳态恢复正成为新的治疗策略。来自上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科、上海市糖尿病重点实验室的李华婷教授和贾伟平教授团队既往研究表明，抗性淀粉（Resistant starch, RS）作为一种天然来源的、在小肠中不易被消化吸收的特殊类型淀粉，它能够在进入大肠后被肠道微生物发酵，可通过调节肠道菌群和降低菌源性支链氨基酸（Branched-chain amino acids,BCAAs）水平治疗MASLD（Cell Metabolism，2023）。然而，个体间疗效存在明显差异，部分人群呈现低响应，为此，研究团队进一步针对RS疗效异质性展开研究。

2025年11月20日，上海交通大学医学院附属第六人民医院李华婷教授、上海交通大学数学科学学院/人工智能学院陈洛南教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院倪岳琼研究员、上海科技大学/上海临床研究中心曾嵘教授和上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平教授合作在Cell Metabolism期刊上发表了文章“Interindividual variability in gut microbiome mediates the efficacy of resistant starch on MASLD”。正如“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”，该研究揭示相同剂量的抗性淀粉干预下，不同的基线肠道菌群可驱动干预响应的差异（图1），解析基线菌群介导异质性的机制，构建了干预疗效预测模型，并针对低响应人群提出了潜在增效方案。

图1 基线菌群差异（不同土壤环境）介导了抗性淀粉干预MASLD的异质性（结出不同果实）

研究者从前期完成的一项RS干预MASLD的随机、平行对照临床试验中，筛选完成4个月40 g/d RS干预并可评估疗效的89例受试者纳入分析。既往研究显示肝内甘油三酯含量（Intrahepatic triglyceride content, IHTC）相对下降30%与肝组织病理学改善相关，研究者据此将受试者分为高响应者（干预后IHTC相对下降≥30%）和低响应者（干预后IHTC相对下降＜30%），发现约30%受试者呈低响应。除了肝内脂肪含量，与低响应者相比，高响应者在肝功能及肥胖相关指标等方面的改善均更为显著。为验证上述发现，研究者又开展了一项为期4个月的多中心单臂RS临床干预试验，按相同标准区分高、低响应者后，结果与前述临床试验一致。

研究者从多组学层面探索影响疗效异质性的基线特征，发现基线蛋白组、代谢组、脂质组和宏基因组特征均存在显著组间差异。其中，宏基因组特征对RS响应的可解释度最高，提示基线肠道菌群在介导个体对抗性淀粉的异质性反应中起核心作用。进一步聚焦宏基因组特征，发现基线普雷沃氏菌（

Prevotella

） 高丰度与 IHTC 的改善 幅度 呈现显著负相关，且高响应 者的 基线 Prevotella 相对丰度显著低于低响应 者，提示 Prevotella 是介导 RS 干预低响应的关键基线菌之一 。而在 Prevotella 基线 高丰度人群中，若基线同时存在 假小链双歧杆菌（

Bifidobacterium pseudocatenulatum

B. pseudocatenulatum

）， 则 可促进 RS 干预后的 IHTC 下降。 基于此，将受试者按基线菌群 分层：

Prevotella

低丰度组（

P

LOW ）、

Prevotella

高丰度合并

B. pseudocatenulatum

低丰度 组 （

P

HIGH

B

p

LOW ）、

Prevotella

高丰度合并

B. pseudocatenulatum

高丰度 组 （

P

HIGH

B

p

HIGH ）。比较三组人群的 IHTC 降低程度，结果显示

P

HIGH

B

p

LOW 组人群 的 RS 干预疗效显著 低 于 另两组 ，该趋势在 两项临床试验 中一致 。此外，比较 三 组人群干预后 RS 效应相关代谢物—— BCAA 水平，发现

P

HIGH

B

p

LOW 组 BCAA 水平高于另两组，支持其干预效应较低的结论。

接着，研究者将

P

LOW 、

P

HIGH

B

p

LOW 、

P

HIGH

B

p

HIGH 三组人群基线粪菌分别移植给高脂饮食诱导的MASLD小鼠，以模拟人群基线肠道菌群，随后开始RS干预。5周后，与移植PLOW和PHIGHB.pHIGH组粪菌的小鼠相比，接受PHIGHB.pLOW组粪菌的小鼠肝脏组织学损伤最重，肝脏脂质和炎症水平最高，粪便BCAA含量最高，提示其对RS的响应最差。这与在人体中的发现一致，从而在因果层面证实基线菌群差异可介导RS干预疗效异质性。结合宏基因组分析、细菌共培养和小鼠单菌干预实验，研究者进一步揭示了其中的微生态机制：

Prevotella

可通过抑制RS降解菌水平、减少RS利用和BCAA的降低、从而削弱RS干预疗效。研究者从RS高响应者中分离了一株新型

B. pseudocatenulatum

菌株——

B. pseudocatenulatum

Resistant-starch Response Promoter（B. p RRP01, NCBI accession number: PRJNA1251511），发现其可直接降解RS，增加RS利用并促进BCAA降低，逆转

Prevotella

基线高丰度引起的低响应。

为推动RS在MASLD中的精准干预，研究者基于多组学基线特征通过机器学习构建疗效预测模型。比较不同组学的预测效能后发现，在单组学模型中宏基因组表现最佳。进一步，整合基线肠道菌群和临床特征构建简化模型，在两项临床试验中均展现出良好的预测性能。

本团队既往研究发现，40g/d抗性淀粉干预可显著降低肝内脂肪含量，且获益独立于体重的降低，是MASLD的治疗新方式（Cell Metabolism，2023）。在此基础上，本研究通过整合两个抗性淀粉干预临床试验，首次揭示抗性淀粉干预MASLD的疗效异质性，并阐明基线肠道菌群在其中的关键驱动作用：关键菌

Prevotella

B. pseudocatenulatum

通过影响抗性淀粉利用介导疗效差异。通过构建基于 基线菌群和临床特征的疗效预测模型，可在干预前区分高、低响应者，实现精准干预。针对低响应者， 研究提示补充

B. p RRP01

菌株可增加抗性淀粉的疗效，作为益生菌与抗性淀粉益生元联合使用，即合生元，为低响应人群提供了一种潜在的疗效改善方案 （图 2 ） 。

“民以食为天”，这句谚语凸显了饮食在人们生活中的核心地位。生活方式干预，尤其是饮食干预，逐渐成为代谢性疾病治疗的常用手段，不仅能帮助患者改善健康状况、提升生活质量，甚至能够逆转疾病的进程。该系列工作发现抗性淀粉饮食干预是一种有效、经济且可持续的的代谢功能障碍相关脂肪性肝病治疗方式，揭示了抗性淀粉干预的效应机制和疗效异质性机制，为开发基于微生物组的代谢功能障碍相关脂肪性肝病精准治疗提供了新范式，为防控代谢性疾病提供了崭新的思路。

图2研究图文摘要

发现RS疗效异质性，解析基线菌群介导异质性的机制，针对异质性的精准干预

上海交通大学医学院附属第六人民医院李华婷教授、上海交通大学数学科学学院/人工智能学院陈洛南教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院倪岳琼研究员、上海科技大学/上海临床研究中心曾嵘教授和上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平教授为本文共同通讯作者。上海交通大学医学院博士研究生龙晓雪、上海科技大学生命科学与技术学院博士研究生王蕙、上海交通大学医学院硕士研究生陆钰唯、上海科技大学/上海临床研究中心助理研究员高笑静、上海交通大学医学院附属第六人民医院主治医师肖元元、上海交通大学医学院附属第六人民医院主治医师张明亮为本文共同第一作者。此外，乳业生物技术国家重点实验室、光明乳业股份有限公司乳业研究院刘振民教授、游春苹教授和吴正钧教授给予了单菌分离支持、微生物研究方法学方面的宝贵建议，德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所Gianni Panagiotou教授、香港城市大学传染病及公共卫生学系李俊教授给予了系统生物学分析方面的宝贵建议 。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00477-2

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