降低30%风险：一种常用抗生素或成精神分裂症预防新线索

新研究提示：多西环素——一种常用于治疗感染和痤疮的广谱抗生素，可能有助于降低高危青少年罹患精神分裂症的风险。

一项芬兰登记研究显示，在接受过精神卫生服务并使用了多西环素治疗的青少年中，他们成年后患上精神分裂症的风险，比使用其他抗生素的同龄人低约30-35%。

该研究由英国爱丁堡大学儿童及青少年精神病学教授 Ian Kelleher 博士领导，于11月5日在线发表于《美国精神病学杂志》。这项研究提出了一个"初步但令人兴奋"的可能性，即多西环素治疗或许能降低青少年精神病患者的精神分裂症风险。

这是一个重要的信号，提示我们需要在青少年精神病患者中进一步研究多西环素及其他抗炎治疗的潜在保护效应，将其作为降低成年后罹患严重精神疾病风险的一种可能途径。

模拟目标试验设计

先前关于多西环素与精神病风险关联的研究结果相互矛盾。虽然一些研究表明该抗生素对治疗已有的精神病性障碍无效，但研究人员指出，有证据表明多西环素可能改善精神分裂症患者的长期功能。

为了检验多西环素是否具有预防作用，Kelleher及其同事采用了目标试验模拟设计，利用覆盖全人群的数据集，来测试具有神经保护特性的抗生素多西环素，是否能保护高危青少年免于精神分裂症。

他们利用芬兰的健康记录，识别出 56,395 名在13至18岁期间曾接受住院或门诊精神科服务并曾被开具抗生素处方的个体。其中，16,189人（占29%）曾接受多西环素治疗。接受多西环素治疗的患者在开始随访时年龄更大（平均年龄18.8岁 vs 15.4岁），更有可能是女性，并且所患的精神科诊断也不同。

风险显著降低

研究结果显示：

• 在10年时，接受非多西环素抗生素治疗的个体患精神分裂症的风险为2.1%。

• 相比之下，使用多西环素的个体在10年时患精神分裂症的风险，在低（累计剂量<1499mg）和中（累计剂量1500-2999mg）使用组为1.4%；在高使用组（累计剂量≥3000mg）为1.5%。

• 在观察15年时的风险时，结果相似，并且在门诊和住院青少年精神科样本中保持一致。

与炎症有关吗？

据推测，多西环素对精神分裂症的潜在保护作用可能源于其减轻炎症和影响突触修剪的能力。

有趣的是，动物实验室的研究表明，即使是低剂量的多西环素也能对“获得性免疫”产生长期影响，减少小胶质细胞的活化。

小胶质细胞是大脑常驻的巨噬细胞，负责突触修剪——即大脑细胞连接被'修剪'或切断的正常过程。在罹患精神分裂症的人群中，似乎存在过度的突触修剪——这可能就是多西环素通过抑制大脑中小胶质细胞的活性来降低精神分裂症风险的机制。

精神分裂症患者存在炎症状态上调和免疫功能障碍。比如，首次发作的精神分裂症患者存在免疫激活的异常模式，包括血清白细胞介素-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α水平升高。

这一发现还表明，炎症和免疫过程的失调可能与精神分裂症的症状表现和治疗反应有关。例如，特定的炎症生物标志物（包括C反应蛋白和白细胞计数）水平升高与精神分裂症的阴性症状相关。此外，在一项为期12周的随机双盲安慰剂对照研究中，联用替米沙坦（一种具有抗炎特性的血管紧张素II受体阻滞剂）可显著改善精神分裂症的总体症状。在另一项为期16周的随机双盲安慰剂对照研究中，联用米诺环素治疗可改善精神分裂症的阴性症状。

这项新试验的发现提供了"间接的、真实世界的证据"，表明多西环素可能降低青少年精神病患者发生精神分裂症的风险。"这些发现是对现有文献的补充，这些文献表明广谱抗生素（包括多西环素和米诺环素）对已确诊的精神分裂症个体具有潜在的治疗益处。

参考文献

Lång U, Metsälä J, Ramsay H, Boland F, Heikkilä K, Pulakka A, Lawlor A, O'Connor K, Veijola J, Kajantie E, Healy C, Kelleher I. Doxycycline Use in Adolescent Psychiatric Patients and Risk of Schizophrenia: An Emulated Target Trial. Am J Psychiatry. 2025 Nov 5:appiajp20240958. doi: 10.1176/appi.ajp.20240958. Epub ahead of print.

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