Cell Death Differ丨揭示E3连接酶TRIM11在免疫微环境中发挥肿瘤抑制因子的功能与调控机制

近年来，免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中取得了革命性进展，但由于肿瘤免疫微环境的异质性，检查点抑制剂的疗效存在显著个体差异，如何精准有效的筛选出合适病人仍是免疫治疗的重大挑战【1】。γ-干扰素（IFN-γ）作为肿瘤免疫应答过程中的关键细胞因子，能够促进毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别，发挥关键的抗肿瘤功能。然而，肿瘤细胞针对γ-干扰素也发展出了负反馈机制，即诱导PD-L1表达，从而促进肿瘤免疫逃逸，这将大大降低免疫检查点抑制剂的敏感性【2】。目前，哪些关键因素控制着γ-干扰素是否诱导肿瘤细胞PD-L1的表达，以及这些关键信号如何调控抗肿瘤免疫等都尚不清楚。

为进一步探究肿瘤细胞PD-L1调控机制及其靶向抑制的新策略；近日，中山大学医学院陈亮团队在国际期刊Cell Death and Differentiation上发表题为TRIM11 potentiates antitumor immunity via blocking IFNγ/PD-L1 axis的研究论文，揭示了E3连接酶TRIM11在免疫微环境中发挥肿瘤抑制因子的功能与调控机制。

我们及其他研究者此前已报道，TRIM家族蛋白通过降解正常或异常蛋白质，在肿瘤发生和神经退行性疾病中发挥关键作用。其中TRIM11具有尤为强烈的活性，既能促进肿瘤发生，又能通过维持蛋白质稳态来抵御神经退行性病变。然而，肿瘤细胞中的TRIM11是否调节肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫仍不清楚。本研究揭示了TRIM11通过调控JAK1及IFN-γ/PD-L1免疫应答信号通路来控制抗肿瘤免疫的分子机制。据我们所知，本发现首次证实TRIM11在肿瘤微环境中亦可发挥肿瘤抑制因子功能。因此，TRIM11在肿瘤发生中具有双重作用，其功能取决于特定的肿瘤微环境：在免疫学意义上的“冷”肿瘤中促进肿瘤生长，而在“热”肿瘤中增强抗肿瘤免疫。在特定条件下靶向提升TRIM11表达，或可为癌症免疫疗法提供潜在的联合治疗策略。

具体来讲，我们发现E3泛素连接酶TRIM11在干扰素-γ（IFN-γ）处理后显著稳定化，从而阻断PD-L1的诱导表达。TRIM11通过增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性并在局部肿瘤微环境中促进抗肿瘤免疫，发挥肿瘤抑制因子功能。机制上，TRIM11与JAK1通过翻译后修饰相互作用并实现双向调控。JAK1通过磷酸化TRIM11，减少其K48连接型多泛素化及后续蛋白酶体降解，从而稳定并激活该蛋白。与此同时，TRIM11通过K63连接的多泛素化抑制JAK1，从而抑制下游JAK/STAT信号通路，尤其降低PD-L1表达。这在IFN-γ存在时增强了CTL活性并强化抗肿瘤效应。此外，TRIM11、IFN-γ及CD8+ T细胞低表达与患者预后不良相关，而TRIM11表达水平可预测免疫检查点抑制剂治疗的敏感性。这些发现揭示了TRIM11/JAK1轴在IFN-γ诱导PD-L1表达中的作用机制，提示其作为增强癌症免疫疗效的潜在治疗靶点。

泛素连接酶TRIM11通过抑制IFNγ/PD-L1信号轴促进抗肿瘤免疫示意图

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01610-8

制版人：十一

参考文献

[1] Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age.Nature.2011;480:480-9.

[2] Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Horikawa N, Murakami R, Yamaguchi K, Yoshioka Y, Baba T, Konishi I, Mandai M. IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer.British journal of cancer.2015;112:1501-9.

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