Sci Adv丨方飞团队和罗钧洪团队揭示NAD⁺通过调控EVA1C可变剪接逆转阿尔茨海默病神经缺陷

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征性病理为Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结。随着人口老龄化加剧，AD发病率持续上升，尚无根治手段。NAD⁺作为维持神经元能量代谢和抗衰老的重要分子，在多种动物模型中被证实可延缓认知退化，但其作用于RNA可变剪接（Alternative Splicing,AS）及神经保护的分子机制尚不清楚。

近日，奥斯陆大学临床分子生物学系Evandro Fei Fang(方飞)教授团队联合暨南大学、米尼奥大学等机构，在Science Advances在线发表题为

NAD

reverses Alzheimer

s neurological deficits via regulating differential alternative RNA splicing of

EVA1C

研究团队通过整合多物种转录组学分析、深度学习结构预测与交叉物种实验验证，系统揭示了NAD⁺在Tau蛋白病理条件下对RNA剪接调控的全景效应。结果表明，在人源Tau突变小鼠（hTau.P301S）中，509个基因存在显著剪接异常，其中与线粒体功能和突触活动相关的外显子跳跃事件尤为突出。补充NAD⁺前体后，剪接体（spliceosome）相关基因表达得到显著恢复，RNA剪接稳态重新建立。

进一步分析发现，EVA1C基因的可变剪接是NAD⁺作用的关键环节。EVA1C编码一种免疫球蛋白超家族膜蛋白，在神经发育和轴突导向中起重要作用。研究显示，NAD⁺可通过调控EVA1C剪接异构体的表达比例，恢复神经元的突触传导与线粒体稳态，从而改善记忆和认知功能。

在跨物种实验中，研究者发现，NAD⁺补充可显著延长阿尔茨海默病模型线虫寿命16.8%，并改善学习记忆能力；而在eva-1（EVA1C同源基因）敲低后，这些效应完全消失。在小鼠模型中，通过腺相关病毒介导的EVA1C敲低同样能抵消NAD⁺带来的记忆改善，进一步证实了“NAD⁺–EVA1C剪接轴”在神经保护中的核心作用。

该研究提出了代谢物通过RNA可变剪接实现神经稳态重建的新概念，为阐释NAD⁺在衰老与神经退行性疾病中的多层调控机制提供了重要线索。研究成果为开发基于“剪接开关（splice-switching）”的新型阿尔茨海默病干预策略提供了理论基础和潜在靶点。第一作者艾瑞雪博士表示，这是首个将 NAD⁺ 与 RNA剪接机制联系起来的阿尔茨海默病研究，为当前利用 NAD⁺ 增强策略治疗阿尔茨海默病 的临床研究提供了坚实的机制基础。

奥斯陆大学临床分子生物学系艾瑞雪（Ruixue Ai，Alice）博士、暨南大学茅立鹏博士、晋旭睿、葡萄牙米尼奥大学Carlos Campos-Marques博士等为本论文共同第一作者；奥斯陆大学Evandro Fei Fang教授、暨南大学罗钧洪教授及米尼奥大学Joana Margarida Silva教授为共同通讯作者。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ady9811

制版人： 十一

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